​FMF – Familiäres Mittelmeerfieber

Die Krankheit betrifft im Allgemeinen Menschen mediterraner und nahöstlicher Abstammung, typischerweise sephardische Juden, Israelis, Türken, Araber, Armenier, Griechen, Italiener, aber nicht nur. Es gibt jedoch auch Menschen mit FMF in Ländern wie Japan, Großbritannien, den USA, Kanada, Südamerika, Mexiko, Australien, Russland, Deutschland, Spanien, Schweden, Bulgarien und vielen anderen.

Die Fieberschübe dauern in der Regel zwischen 1-3 Tagen. Andere Arten von Schüben oder abdominalen Attacken variieren in der Häufigkeit und können einmal pro Woche auftreten und im Durchschnitt 3 bis 7 Tage dauern, oder so selten wie einige Male pro Jahr oder weniger. Die Dauer und Schwere der Episoden kann sogar innerhalb derselben Person variieren. Das Fieber kann vor dem Schub, mit dem Schub, nach dem Schub oder unabhängig davon auftreten. Es kann sogar atypische FMF-Fälle geben, bei denen Patienten mit sogar 2 FMF-Mutationen nie Fieber hatten oder manchmal später im Leben Fieber entwickelten. Es gibt auch viele FMF-Fälle, bei denen Patienten selten erhöhte Entzündungsmarker (CRP, ESR, WBC) aufweisen, nicht einmal während der Schübe.

Die Schmerzen des Bauchanfalls können so stark sein, dass oft angenommen wird, dass es sich um eine Blinddarmentzündung handelt. Bei einigen Patienten treten zwischen den Attacken Muskelschmerzen auf, die normalerweise die Waden betreffen.

FMF-Patienten stellen sich in der Regel mit wiederkehrenden Attacken schwerer Bauchschmerzen vor (bei 95 % der Patienten). Obwohl die häufigsten Symptome Bauchschmerzen und Fieber sind, sind die entzündlichen Ziele von FMF die „serösen“ Membranen, die die Auskleidung von Körperhöhlen und Gelenken bilden und wichtige Organe umgeben. Entzündungsepisoden können jede dieser Membranen betreffen, was zu Pleuritis (Brustschmerzen), Perikarditis (Schmerzen um das Herz), Synovitis (Gelenkschmerzen) und, wie oben erwähnt, Peritonitis (Bauchschmerzen) führt. Andere häufige Symptome sind schmerzhafte Kopfschmerzen (aseptische Meningitis), Hautausschläge (Erysipel-ähnlich, Psoriasis-ähnlich, Ekzem), Durchfall/Verstopfung, Erbrechen, Schwindel, Ohnmacht, Müdigkeit, schneller Herzschlag, Schwitzen/Frost und Atembeschwerden. Gelenkbeteiligung ist eines der häufigsten und signifikantesten Merkmale von FMF. Arthritis bei FMF ist typischerweise monoartikulär oder oligoartikulär, wobei die am häufigsten betroffenen Gelenke Knie, Knöchel, Hüften und Ellbogen sind. Spondylitis ist eine der muskuloskelettalen Beteiligungen von FMF.

Klinisch kann FMF in drei Phänotypen unterschieden werden:

• Typ 1, der häufig mit wiederkehrenden kurzen Episoden von Entzündungen und Serositis verbunden ist, einschließlich Fieber, Peritonitis, Synovitis, Pleuritis, aber auch Episoden von Perikarditis, Orchitis oder Meningitis. Die Symptome und der Schweregrad variieren bei den betroffenen Personen, manchmal sogar bei Mitgliedern derselben Familie.

• Typ 2, gekennzeichnet durch den Nachweis einer reaktiven Amyloid-assoziierten (AA) Amyloidose, der schwersten Komplikation der FMF, als erste klinische Manifestation der Krankheit bei einer ansonsten asymptomatischen Person. Amyloidose, die zu Nierenversagen führen kann, ist die schwerste Komplikation, wenn sie nicht behandelt wird.

• Typ 3, bezeichnet den „stillen“ homozygoten oder gemischt heterozygoten Zustand, in dem zwei MEFV-Mutationen ohne Anzeichen oder Symptome von FMF oder AA-Amyloidose nachgewiesen werden. In den letzten Jahren wurde beobachtet, dass auch heterozygote Mutationsträger an FMF erkranken können.

Laut Fachärzten wird  FMF ausschließlich anhand der klinischen Symptome bestimmt. Patienten, die Colchicin nicht erhalten, nur weil sie Träger einer Mutation sind, obwohl sie Symptome haben, wird empfohlen, sich anderweitig medizinisch beraten zu lassen. Bei einem Arzt zu bleiben, der sich weigert, sie mit Colchicin zu behandeln, gefährdet möglicherweise ihr Leben.

Gentests können durchgeführt werden, um die klinische Diagnose zu bestätigen oder Antworten zu geben, falls das klinische Bild unklar ist. Wenn der Gentest jedoch negativ ist, sollte die klinische Diagnose Vorrang haben. Weiter unten finden Sie weitere Informationen zur Genetik.

Livneh-Diagnosekriterien für die Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers

Die Anforderungen für die Diagnose von FMF sind ≥ 1 Hauptkriterium oder ≥ 2 Nebenkriterien oder 1 Nebenkriterium plus 2,5 unterstützende Kriterien oder I Nebenkriterium plus ≥ 4 der ersten 5 unterstützenden Kriterien.

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Hauptkriterien:

• Peritonitis (generalisiert)

• Pleuritis (einseitig) oder Perikarditis

• Monoarthritis (Hüfte, Knie oder Sprunggelenk)

• Isoliertes Fieber

Nebenkriterien:

• Unvollständige Angriffe auf eine oder mehrere Websites:

• Abdomen

• Lunge

• Gelenke

• Belastungsbedingte Beinschmerzen

• Reaktion auf Colchicin

Unterstützende Kriterien:

1. Familiengeschichte von FMF

2. Familiengeschichte von FMF

3. Angemessene ethnische Herkunft

4. Alter < 20 Jahre bei Krankheitsbeginn

5. 7. Merkmale von Angriffen

6. Schwer, erfordert Bettruhe

7. Spontane Besserung

8. Symptomfreies Intervall

9. Vorübergehende Entzündungsreaktion mit 1 oder mehr anormalen Testergebnissen für Leukozytenzahl, Erythrozytensedimentationsrate, Serum-Amyloid A und/oder Fibrinogen

10. Episodische Proteinurie/Hämaturie

11. Unproduktive Laparotomie oder Entfernung des weißen Blinddarms

12. Blutsverwandtschaft der Eltern

Infektion, Unfälle, Menstruation, körperliche Anstrengung (z. B. Sport), Wetter, Stress, Krankheit, positive Emotionen, negative Emotionen, manche Lebensmittel, Schlafmangel.

FMF ist eine genetische Erkrankung. Das für FMF verantwortliche Gen, bezeichnet als MEFV, wurde 1997 auf Chromosom 16p13AE3 identifiziert. Der MEFV-Genlocus (die Position eines Gens) besteht aus 10 Exons, die 781 Aminosäuren kodieren. Ein Protein namens Pyrin spielt eine Rolle bei der natürlichen Kontrolle von Entzündungen. Wenn dieses Gen einen Defekt hat, kann die Entzündung nicht richtig reguliert werden und die Patienten leiden unter Fieberschüben und anderen Symptomen.

FMF wird autosomal-rezessiv vererbt, aber auch de novo (spontane) Mutationen sind möglich. Menschen mit einer Mutation werden Träger genannt. Träger können das FMF-Gen haben und asymptomatisch sein (keine Symptome). Patienten mit nur einer Mutation machen 20-25 % der Bevölkerung in jeder FMF-Klinik aus. Es gibt auch Patienten ohne jegliche Mutationen, die weitere 20 % der FMF-Population ausmachen. In der Literatur gibt es mindestens 100 Arbeiten, die genetische Befunde in Kohorten von Patienten beschreiben. Aus diesen Beschreibungen kann man erkennen, dass nur 50 % der Patienten 2 Mutationen tragen. Weitere Informationen zu diesem Thema finden Sie in diesem Artikel: Klinische Erkrankung bei heterozygoten Patienten für familiäres Mittelmeerfieber von Dina Marek-Yagel, Yackov Berkun, Shai Padeh, Almogit Abu, Haike Reznik-Wolf, Avi Livneh, Mordechai Pras, Elon Pras.

In Familien, in denen jemand mit FMF lebt, gibt es oft mehr betroffene Mitglieder. Manchmal ist es nicht so offensichtlich, weil sie eine weniger schwere Form haben könnten. Es ist immer gut, die Eltern zu fragen und nicht nur symptomatische, sondern auch asymptomatische Familienmitglieder testen zu lassen.

Die Behandlung mit Colchicin sollte begonnen werden, sobald eine klinische Diagnose gestellt wurde, und auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. In seltenen Fällen von heterozygoten FMF-Patienten, die mehrere Jahre (mehr als fünf) asymptomatisch sind und keine erhöhten Akute-Phase-Reaktanten aufweisen, kann es jedoch möglich sein, Colchicin abzusetzen. Patienten sollten dies mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, bevor sie überhaupt daran denken, Colchicin abzusetzen.

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Colchicin ist hauptsächlich als prophylaktische Behandlung für die FMF-Attacken wirksam. Es wird bei allen Patienten empfohlen, unabhängig von der Häufigkeit und Intensität der Attacken.

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Die beiden Therapieziele des Familiären Mittelmeerfiebers (FMF) sind:

1. um akute Attacken zu verhindern und subklinische Entzündungen zwischen den Attacken zu minimieren, und

2. um die Entstehung und das Fortschreiten einer Amyloidose zu verhindern.

Bezüglich der Anfangsdosis von Colchicin sollten die EULAR-Empfehlungen zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers befolgt werden.

Labortests werden empfohlen, um die Leberenzyme, das vollständige Blutbild, die Nierenfunktion, die Kreatininphosphokinase (CPK) zu überwachen und eine Proteinurie zu identifizieren. Die bevorzugten APR sind SAA-Protein und CRP. Siehe unter Dokumente: „Labortests für Patienten mit AID“.

Die Behandlung von FMF zielt darauf ab, diese beiden Ziele zu erreichen:

1. Um zu verhindern, dass der Patient aufflammt oder die klinischen Attacken minimiert

2. Zur Unterdrückung chronischer subklinischer Entzündungen (Erhöhung des APR, insbesondere des SAA-Proteins) und der Entwicklung einer sekundären Amyloidose sowie anderer Langzeitkomplikationen.

Das Hauptziel ist die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten durch Verringerung der Häufigkeit und Intensität der Schübe. Bei Patienten mit schwereren Formen der FMF ist jedoch eine vollständige Beendigung der Attacken möglicherweise nicht möglich.

Gemäß den EULAR-Empfehlungen für die Behandlung des Familiären Mittelmeerfiebers sollte die Anfangsdosis von Colchicin 0,5 mg oder 0,6 mg (amerikanische Dosierung) betragen. Insbesondere für Kinder könnte es jedoch besser sein, mit der Hälfte davon zu beginnen und zu warten, bis keine Nebenwirkungen (normalerweise Durchfall) auftreten, bevor Sie auf 0,5 mg/0,6 mg erhöhen. Patienten, die Probleme haben, Colchicin zu vertragen, könnten auch versuchen, ihre Tagesdosis aufzuteilen: also die Hälfte morgens und die Hälfte abends. Es kann auch hilfreich sein, Milchprodukte 3-4 Tage vor und nach der Erhöhung von Colchicin wegzulassen.

Das Fortbestehen von Attacken oder subklinischen Entzündungen ist ein Hinweis darauf, die Colchicin-Dosis zu erhöhen. Colchicin kann bis zu einer Tagesdosis von 2 mg bei Kindern und 3 mg bei Erwachsenen oder bis zur maximal verträglichen Dosis erhöht werden, wenn dies nicht erreicht werden kann.

Patienten, die jeden Monat einen oder mehrere Schübe haben, obwohl sie mindestens 6 Monate lang die maximal verträgliche Dosis erhalten haben, gelten als resistent gegenüber Colchicin. Alternative biologische Behandlungen sind bei diesen Patienten indiziert. Eine biologische Behandlung wie eine Therapie mit Anti-Interleukin 1 (IL-1) sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Entzündung nicht mit ausreichend Colchicin kontrolliert werden kann. In den letzten Jahren hat sich die IL-1-Blockade zur Zweitlinientherapie für Patienten mit Colchicin-Intoleranz oder -Resistenz entwickelt. Es wird empfohlen, Colchicin zusammen mit alternativen biologischen Therapien zu verabreichen, da es das Risiko einer Amyloidose trotz anhaltender Attacken verringern kann.

Patientinnen müssen über die Unbedenklichkeit einer Behandlung mit Colchicin während der Empfängnis, Schwangerschaft und Stillzeit aufgeklärt werden. Laut den meisten Herstellerbroschüren ist eine Behandlung mit Colchicin während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Eine systematische Überprüfung ergab jedoch keine höhere Abort- oder Fehlbildungsrate bei Frauen mit FMF, die Colchicin erhielten, im Vergleich zu gesunden Probanden. Andererseits ist die Rate an Abtreibungen und Fehlgeburten bei Frauen mit FMF, die keine Colchicinbehandlung erhalten, höher als erwartet.

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Schwangere, die einen akuten FMF-Anfall mit Peritonitis erleiden, riskieren vorzeitige Wehen und in der Folge eine Frühgeburt oder einen Schwangerschaftsabbruch. Regelmäßige Überwachung und Colchicin-Dosis sollten während der Schwangerschaft abhängig von der FMF-Aktivität angepasst werden.

Es ist eine seltene Hautmanifestation des Familiären Mittelmeerfiebers (FMF), das normalerweise an den unteren Extremitäten auftritt und durch körperliche Anstrengung verursacht werden kann. Es ist eine sehr schmerzhafte rote Verfärbung der Knöchel von 3 Tagen Dauer mit begleitendem Fieber.

Etwa 7 % bis 40 % der FMF-Patienten leiden unter einer Erysipel-ähnlichen Hautläsion, am häufigsten in der östlichen Mittelmeerregion. Dies sind zarte, erhabene, erythematöse (Rötung) Läsionen, die eine akute infektiöse Cellulitis imitieren und normalerweise einseitig am Unterschenkel, Knöchel oder Fuß auftreten. Es wird mit Bettruhe und nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt.

Fast alle Patienten mit FMF leiden unter schmerzhaften abdominalen Attacken. Der Schmerz und die Empfindlichkeit können anfangs fokal sein, normalerweise im Unterbauch, werden dann aber generalisierter. Der Schmerz ist so stark, dass er einer Peritonitis ähnelt. Eine explorative Laparotomie oder sogar Appendektomie wird manchmal unnötigerweise durchgeführt. Wiederkehrende Peritonitisattacken können zu Verwachsungen führen und bei weiblichen Patienten möglicherweise Dünndarmobstruktionen oder Unfruchtbarkeit verursachen.

Glücklicherweise dauert es im Durchschnitt ca. 17 Jahre vom Ausbruch der Krankheit bis zur Entwicklung der AA-Amyloidose. Dies ist jedoch sehr unterschiedlich. Die auffälligste klinische Manifestation der AA-Amyloidose ist eine Nierenfunktionsstörung (akutes Nierenversagen), wobei die Mehrheit der Patienten an einer Protein-Harn-Nierenerkrankung leidet. Eine Nierenbiopsie ist erforderlich, um die Diagnose einer Amyloidose bei Patienten mit FMF mit Proteinurie zu bestätigen. Der Durchschnitt der FMF-Patienten unter Colchicin, die eine Proteinurie entwickelten, beträgt 1,7 %, während die Anzahl der unbehandelten FMF-Patienten 48 % beträgt.

Einige Patienten bemerken, dass bestimmte Lebensmittel einen Schub auslösen können, und andere Patienten sind oder werden intolerant gegenüber Gluten und/oder Milchprodukten. Wenn Sie bemerken, dass bestimmte Lebensmittel einen Schub auslösen, versuchen Sie, diese zu vermeiden. Wenn Sie glauben, dass Sie Gluten oder Milchprodukte nicht vertragen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber. Vielleicht möchten Sie eine glutenfreie und/oder milchfreie Diät in Erwägung ziehen. Andere Patienten behaupten, dass Folgendes etwas Linderung gebracht hat: CBD-Öl, natürliche Öle zum Einreiben, Kurkuma-Kapseln usw. Wichtig zu beachten ist, dass Sie, egal was Sie versuchen, niemals die Behandlung abbrechen sollten (z. B. Colchicin, biologische Medikamente). .