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Familial Mediterranean Fever

Das Familiäre Mittelmeer-Fieber (FMF) ist eine autoinflammatorische Erkrankung die durch rezidivierende Episoden von Fieber und Serositis, begleitet oft von Bauch-, Brust- und Gelenkschmerzen gekennzeichnet ist. Die Krankheit betrifft vor allem Menschen im Mittelmeerraum und im Nahen Osten, typisch sephardische Juden, Israelis, Türken, Araber, Armenier, Griecher, Italiener, aber nicht nur. Allerdings gibt es auch Menschen mit FMF in Ländern wie Japan, Großbritannien, USA, Kanada, Südamerika, Australien, Russland, Deutschland, Spanien, Schweden und viele mehr. Die Krankheit beginnt in der Regel bei etwa 90% der Patienten vor dem 20. Lebensjahr. Ein früherer Beginn ist mit einer schwereren Symptomatik verbunden. In mehr als der Hälfte von ihnen erscheint die Krankheit vor dem 10. Lebensjahr. In seltenen Fällen kann der erste Schub jedoch bei Personen auftreten, die älter als 50 Jahre sind. Während der Schwangerschaft kann sich der Verlauf der FMF bei etwa einem Drittel der Patienten verschlechtern, bei einem weiteren Drittel der Patienten verbessern und im Übrigen unverändert bleiben.

Die Schübe variieren in der Häufigkeit und können so oft wie einmal pro Woche oder so selten wie ein paar Mal pro Jahr oder weniger. Die Dauer und Schwere der Schübe (sowohl bei verschiedenen Personen als auch bei gleicher Person) sind nicht konsistent. Patienten unterscheiden zwischen Fieberschüben und Schübe/Episoden.

Die Fieberschübe äußern sich mit Fieber (38-40°C, die nicht auf Antibiotika ansprechen) und dauern in der Regel zwischen 1 bis 3 Tage. Im Fieberschub liegt oft ein erhöhtes CRP mit Leukozytose vor. Der Patient kann nur Fieber haben oder begleitend mit abdominellen Schmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen (Myalgie), Arthritis (in den oberen/unteren Gliedmassen oder Kniegelenken) und mit durch Pleuritis und/oder Perikarditis verursachten Thoraxschmerzen. Bei 95% der Patienten kommt es zu krampfartige Unterbauchschmerzen (die sich dann über den ganzen Bauchraum ausbreiten), die oft von Durchfall begleitet sind. Es handelt sich um selbstlimitierende Episoden von aseptischen Bauchfellentzündungen. In wenigen Fällen kann den Schmerz mit nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bekämpfen. Die akuten Schübe können nur mit Schmerzmitteln aus der Klasse der Opioide (z. B. Morphin, Oxycodon) behandelt werden.

Die Schübe/Episoden oder auch Schmerzattacken genannt, können bis 7 Tage dauern, in der Regel ca. 4-5 Tage. Obwohl die häufigsten Symptome Bauchschmerzen und Fieber sind, die Angriffsziele von FMF sind die serösen Häute, die die Auskleidung von Körperhöhlen (Brusthöhle, Bauchfellhöhle und Herzbeutels) und Gelenke bildet, sowie die inneren Organe, die von einem Flüssigkeitsfilm bedeckt sind. Entzündliche Episoden können jede dieser Membranen mit Pleuritis (Thoraxschmerzen), Perikarditis (Herzschmerzen), Synovitis (Gelenkschmerzen) und wie oben erwähnt, Peritonitis (Bauchschmerzen) umfassen. Andere häufige Symptome sind schmerzhafte Kopfschmerzen, Hautausschläge (erysipel-ähnliches Erythem), Durchfall / Verstopfung, Erbrechen, Schwindel, Krampfanfälle, Müdigkeit und Schwierigkeiten beim Atmen. Andere Symptome, die durch die Entzündung entstehen können sind Schlafstörung, Gehirnnebel, Konzentrationsmangel und schlechtes Gedächtnis.

Beim FMF können 2 Typen unterschieden werden:

 

• Familiärer Mittelmeerfieber Phänotyp 1: Beginn mit Fieberschüben.

• Familiärer Mittelmeerfieber Phänotyp 2: Amyloidose als Erstmanifestation. Es ist ziemlich selten und fast immer entwickelt sich in Träger von 2 Mutationen.

 

Wie wird es diagnostisiert?

Es wird entweder genetisch oder klinisch (basierend auf Symptomen) diagnostiziert. FMF ist eine autosomal-rezessiv vererbte auto-inflammatorische Erkrankung. Das verantwortliche Gen heißt MEFV und es betrifft ein Protein namens Pyrin, die eine Rolle bei der natürlichen Kontrolle der Entzündung spielt. Wenn dieses Gen einen Defekt hat, kann die Regulation der Entzündung nicht richtig durchgeführt werden. Bekannte Auslöser dieser Schübe sind Stress, körperliche Anstrengung, das Wetter, Unfälle, fettreiche Mahlzeiten, Infektionen und Menstruation.

 

Nicht bei allen Patienten ist eine Mutation im MEFV-Gen nachweisbar, sodass es wahrscheinlich noch mehr genetische Ursachen gibt. Ca. 30% alle Patienten haben eine negative Genetik. Die erstmals entstehenden spontanen Mutationen in einem Genom werden als de-novo-Mutationen bezeichnet.

Menschen mit einer Mutation werden Träger genannt. Es wird "angenommen", dass alle Träger asymptomatisch sind. Zum Glück gibt es wissenschaftliche Erkenntnisse zu Beweisen, dass auch Träger symptomatisch sein können:

  1. Clinical disease among patients heterozygous for familial Mediterranean fever https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19479871

  2. Familial Mediterranean Fever with a single MEFV mutation: where is the second hit?https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19479870

 

Durch den Mangel an Wissen, verweigern viele Ärzte ihren Träger-Patienten die Behandlung mit Colchicin, trotz der deutlichen klinischen Symptomen, wird somit das Leben ihrer Patienten gefährdet. In so einem Fall, empfehlen wir zu einem anderen Arzt (Rheumatologe oder Immunologe) zu gehen.

 

Wie wird es behandelt?

Die Behandlung mit Colchicin sollte erfolgen, sobald eine klinische Diagnose gemacht worden ist und und es muss lebenslänglich und regelmäßig eingenommen werden. In seltenen Fällen von heterozygoten FMF-Patienten, die für mehrere (mehr als fünf) Jahre asymptomatisch sind (keine Beschwerden) und keine erhöhten Akutphaseproteinen zeigen, es ist möglich nach Besprechung mit dem behandelnden Arzt, Colchicin abzusetzen.

Colchicin wirkt als prophylaktische Behandlung der FMF Schüben wirksam. Es wird bei allen Patienten unabhängig von der Häufigkeit und Intensität der Schübe empfohlen.

Die beiden Therapieziele des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) sind:

  1. Akute Schübe zu verhindern und subklinische Entzündungen zwischen den Schüben zu minimieren und

  2. die Entwicklung und das Fortschreitens von Amyloidose zu verhindern.

Betreffend der Dosierung von Colchicin, folgen wir die EULAR Empfehlungen für die Behandlung von Familiärem Mittelmeerfieber.

Bitte merken; Colchicin Tabletten dürfen in der Erzeugung, Schwangerschaft und Stillzeit problemlos eingenommen werden.

Mehr Informationen über die Therapie mit Colchicin unter das Dokument «Colchicin».

Nicht alle Patienten vertragen Colchicin. Es gibt Alternativen für Colchicin und diese sind hauptsächlich Therapie mit dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra (Kineret) oder Canakinumab (Ilaris).

Quellen:

1) Livneh et al. Diagnostic and treatment concerns in familial Mediterranean fever. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2000 Sep;14(3):477-98. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10985982?dopt=Abstract

2) Lidar M, Livneh A. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. Neth J Med. 2007 Oct;65(9):318-24. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17954950 

3) Yepiskoposyan L, Harutyunyan A. Population genetics of familial Mediterranean fever: a review. Eur J Hum Genet. 2007 Sep;15(9):911-6. Epub 2007 Jun 13. Review. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17568393

4) Eisenstein EM, Berkun Y, Ben-Chetrit E. Familial Mediterranean fever: a critical digest of the 2012-2013 literature. Clin Exp Rheumatol. 2013 May-Jun;31(3 Suppl 77):103-7. Epub 2013 Sep 9. Review. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24064023

5) Eldad Ben-Chetrit et al. Clinical manifestations and diagnosis of familial Mediterranean fever.

6) Eviatar T, Zaks N, Kukuy OL, et al. The effect of pregnancy on disease course in FMF. Pediatr Rheumatol Online J. 2013;11(Suppl 1):A63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3952437

7) Ben-Chetrit E, Touitou I. Familial mediterranean Fever in the world. Arthritis Rheum. 2009 Oct;61(10):1447-53. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/art.24458

8) Padeh S, Livneh A, Pras E, Shinar Y, Lidar M, Feld O, Berkun Y. Familial Mediterranean fever in children presenting with attacks of fever alone. J Rheumatol. 2010 Apr;37(4):865-9. Epub 2010 Mar 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=20194447

9) Bahman Bashardoust. Familial Mediterranean fever; diagnosis, treatment, and complications. J Nephropharmacol. 2015; 4(1): 5–8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5297479