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NLRP12-assoziiertes autoinflammatorisches Fiebersyndrom

NLRP12-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom, auch als Guadeloupe-Typ-Fieber-Syndrom bekannt, ist eine seltene systemische autoinflammatorische Erkrankung, die durch episodischen und wiederkehrenden Ausschlag, Urtikaria, Arthralgie, Myalgie und Kopfschmerzen gekennzeichnet ist. Bei den meisten Patienten gehen diese Episoden mit Fieber und serologischen Hinweisen auf eine Entzündung einher. Die meisten, aber nicht alle Patienten geben an, Kälte als Auslöser für die Episoden ausgesetzt zu sein. Zusätzliche Merkmale können Bauchschmerzen, Brustschmerzen und sensorineurale Taubheit sein. Das Alter des Krankheitsausbruchs ist variabel. Episoden beginnen normalerweise im Kindesalter und treten während des gesamten Lebens auf.

 

Die Symptome können sich bis zu einigen Stunden nach der Kälteexposition verzögern. Die Episoden dauern durchschnittlich 12 Stunden, können jedoch bis zu 3 Tage andauern.

Das häufigste Symptom bei Menschen mit familiärem kaltem autoinflammatorischem Syndrom während einer Episode auftritt, ist ein juckender oder brennender Ausschlag. Der Ausschlag beginnt normalerweise im Gesicht oder an den Extremitäten und breitet sich auf den Rest des Körpers aus. Gelegentlich kann es zu einer Schwellung der Extremitäten kommen.

Zusätzlich zum Hautausschlag, sind Episoden durch Fieber, Schüttelfrost und Gelenkschmerzen gekennzeichnet. Am häufigsten sind Hände, Knie und Knöchel betroffen. Während einer Episode dieser Krankheit können auch Rötungen des weißen Auges (Bindehautentzündung), Schwitzen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Durst und Übelkeit auftreten.

Die klinische Darstellung dieser Krankheit überlappt sich mit Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS). Vor der Entdeckung dieser neuen Mutation im Jahr 2008, wurden Patienten als mutationsnegativ eingestuft. Die am stärksten betroffenen Patienten leiden an neurosensorischen Symptomen wie Kopfschmerzen oder Taubheit. Die Entzündungsschüben dauern 5-10 Tage und werden durch körperliche Anstrengung oder Kälteeinwirkung ausgelöst.

Genetik

Mutationen in diesem Gen sind mit dem Familiären Kälte-Urtikaria Typ 2 (FCAS2), einer seltenen autosomal dominanten entzündliche Systemerkrankung, die durch Mutationen im NLRP12-Gen, auch als NALP12 und MONARCH-1 bekannt, verursacht wird. Eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle reicht aus, um die Störung zu verursachen. Monarch-1 ist an der Hemmung der Entzündungsreaktion beteiligt. Mutationen im NLRP12-Gen scheinen die Fähigkeit des Monarch-1-Proteins zu verringern, Entzündungen zu hemmen.

FCAS2 zeigt Fieber, Gelenkschmerzen und Nesselausschlag (Urtikaria) nach Kontakt mit kalten Temperaturen. Es wurden nur wenige Patienten mit einer NLRP12-bedingten autoinflammatorischen Erkrankung identifiziert, weshalb nur wenige Daten zur phänotypischen Darstellung dieses Syndroms vorliegen.

Andere Symptome können auch Arthralgien, Myalgien, Schüttelfrost, Schwellungen der Extremitäten und Bindehautentzündungen sein. Die am stärksten betroffenen Patienten leiden an neurosensorischen Symptomen wie Kopfschmerzen oder Taubheit. Die Entzündungsepisoden dauern zwischen 5-10 Tage und werden durch körperliche Anstrengung oder Kälteeinwirkung ausgelöst.

Klinisches Bild

  1. die Krankheit begann im ersten Lebensjahr;

  2. die Patienten weisen mehr als einen Schub pro Monat auf;

  3. Schüben werden durch allgemeine Kälteeinwirkung ausgelöst; und

  4. diese können mehrere Tage dauern und oft begleitet mit hohem Fieber (> 40 ° C), Arthralgie und Kopfschmerzen

 

Behandlung

Studien haben gezeigt, dass eine IL-1-Blockade mit Anakinra und Canakinumab erfolgreich ist.

 

Quellenangaben:

 

NLRP12 autoinflammatory disease: a Chinese case series and literature review. Shen, M., Tang, L., Shi, X. et al. Clin Rheumatol (2017) 36: 1661. https://doi.org/10.1007/s10067-016-3410-y

 

Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Jéru, P. Duquesnoy, et al.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1614-9. https://www.pnas.org/content/105/5/1614

 

The expanding spectrum of rare monogenic autoinflammatory diseases. Touitou, I., Galeotti, C., Rossi-Semerano, L. et al.  Orphanet J Rare Dis 8, 162 (2013) https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-162 

 

Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. I. Jéru et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1614-9. doi: 10.1073/pnas.0708616105. Epub 2008 Jan 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234193/ 

 

Identification and functional consequences of a recurrent NLRP12 missense mutation in periodic fever syndromes. Isabelle Jéru et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 63, No. 5, May 2011, pp 1459–1464. https://doi.org/10.1002/art.30241

 

Clinical characteristics and genetic analyses of 187 patients with undefined autoinflammatory diseases. Ter Haar NM, Eijkelboom C, Cantarini L, et al.  Ann Rheum Dis2019:pii: annrheumdis-2018-214472. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214472

 

Missense mutation in nlrp12 associated with an atypical periodic fever syndrome. Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume 121, Issue 5, Supplement, November 2018, Page S108. https://doi.org/10.1016/j.anai.2018.09.356