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Monogene und multifaktorielle autoinflammatorische Erkrankungen

​AOSD – Morbus Still des Erwachsenen

Morbus Still des Erwachsenen (AOSD) ist eine systemische entzündliche Erkrankung, die hauptsächlich in zwei Altersintervallen auftritt (16 bis 25 und 36 bis 46 Jahre) und überwiegend mehr Frauen als Männer betrifft. Bei bestimmten Patienten ist AOSD die Fortsetzung einer sJIA im Kindesalter. Die klinischen Merkmale von AOSD und systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) legen nahe, dass beide klinischen Phänotypen dieselbe Krankheit mit unterschiedlichem Erkrankungsalter darstellen. Die Ursache von AOSD ist unbekannt, sie ist jedoch durch tägliches Fieber, Arthritis und einen lachsrosa Ausschlag gekennzeichnet.

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Genetik & Epidemiologie

Morbus Still des Erwachsenen (AOSD) wurde bisher nicht mit einem bestimmten Gen in Verbindung gebracht. Daher sind die diagnostischen Kriterien klinischer Natur und werden nicht durch Gentests überprüft.
Die geschätzte Prävalenz (unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit) beträgt weltweit 0,62 pro 100.000 Personen. Die Zahl der Fälle in Japan und der Türkei könnte aufgrund aktueller Daten etwas höher sein.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

DDie Symptome sind systemisch und umfassen: Fieber, Hautausschlag, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Myalgie, Arthritis, Hepatomegalie, Perikarditis, Pleuritis, schwere Anämie, Bauchschmerzen, Nierenfunktionsstörung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Halsschmerzen und Gewichtsverlust (kann schnell auftreten).

 

Hohes Tagesfieber (≥ 39 °C) steigt in der Regel jeden Abend etwa zur gleichen Zeit am Abend an und normalisiert sich morgens wieder. Diese Fieber können von einem Gefühl extremer Müdigkeit mit Ausschlag begleitet sein.

 

Zu den Haut-/Hautmanifestationen gehört ein lachsrosa Ausschlag (kleine, nicht juckende Flecken oder Flecken mit einem Durchmesser von bis zu 5 cm), der schnell verschwindet und sich normalerweise an Rumpf, Hals und Extremitäten zeigt und bei 95 % der Patienten auftritt. Es kann auch Urtikaria (Nesselsucht) auftreten, die juckend sein kann. Fieber und Hautsymptome können Monate oder sogar Jahre vor der Entwicklung einer chronischen Arthritis auftreten. Muskeln und Gelenke, die typischerweise die Knie und Handgelenke betreffen, können anschwellen und aufgrund von Versteifung und Schmerzen zu einer eingeschränkten Beweglichkeit führen. Arthritis kann auch Finger, Schultern, Ellbogen und Knöchel betreffen.

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Der Ausbruch der Krankheit kann durch eine Vielzahl genetischer, umweltbedingter und infektiöser (bakterieller und viraler) Faktoren ausgelöst werden. Es ist jedoch ungewiss und die Erforschung der Ursache ist noch nicht abgeschlossen.

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Diagnose & Diagnosekriterien

AOSD wird typischerweise als Ausschlussdiagnose betrachtet und eine endgültige Diagnose sollte auf der Grundlage der Yamaguchi- oder Fautrel-Kriterien erst nach Ausschluss infektiöser, bösartiger und anderer Bindegewebserkrankungen gestellt werden. Rechtzeitige Diagnose und Behandlung der Erkrankung mit Kortikosteroiden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) oder Biologika wie TNF-alpha-Wirkstoffen oder Interleukin (IL-1)-Inhibitoren.

 

Bei Patienten mit AOSD kann es zu einem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) kommen, einer schweren und möglicherweise lebensbedrohlichen Komplikation. Eine rechtzeitige Diagnose und Behandlung der Krankheit kann Symptome verhindern, Schmerzen lindern und zu einer günstigeren Prognose mit verbesserter Lebensqualität führen.

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Die Haupt- und Nebenkriterien der Fautrel-Kriterien sind:

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Hauptkriterien:

  • Anstiegsfieber > 39 °C

  • Arthralgien

  • Vorübergehender erythematöser Ausschlag

  • Halsschmerzen

  • PMN > 80 % (polymorphkernig)

  • Glykosyliertes Ferritin < 20 %

 

Nebenkriterien:

  • Makulopapulöser Ausschlag

  • Leukozytose > 10.000/mm3

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Die Diagnose erfordert mindestens 4 oder mehr Hauptkriterien oder 3 Hauptkriterien + 2 Nebenkriterien.

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Behandlungen

NSAIDs und Kortikosteroide (Prednisolon ist die bevorzugte Wahl für die Verwendung von Steroiden) stellen die Erstlinientherapie dar, wenn die systemischen Auswirkungen der Krankheit begrenzt sind.

 

DMARDs wie Methotrexat, Cyclosporin, Azathioprin oder Leflunomid können ebenfalls verwendet werden.

 

Patienten, die auf diese Therapien nicht ansprechen, können von der Einnahme von Biologika wie den IL-1-Inhibitoren Anakinra, Canakinumab und Rilonacept, dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab, Anti-TNF-Mitteln wie Infliximab, Etanercept und Adalimumab profitieren. Derzeit wird an der Verwendung anderer Arten von Biologika für AOSD-Patienten geforscht.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests sollten Akute-Phase-Reaktanten (CRP, ESR, SAA), Ferritin, Leberenzyme, Albumin, grosses Blutbild (CBC), ANA und Rheumafaktor (um andere rheumatische Erkrankungen auszuschliessen) umfassen.

 

Zu den Anomalien können extrem erhöhte Neutrophile (Leukozytose innerhalb von 15.000–30.000), hohe Ferritin- oder Leberenzyme, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP), Anämie, niedrige Albuminwerte (Hypoalbuminämie) und Thrombozytopenie (> 400.000) gehören.

 

Auch entzündliche Zytokine wie Interleukin IL-1, IL-6, IL-18, TNF und S100-Proteine können erhöht sein.

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Schwangerschaft

AOSD-Patienten haben möglicherweise höhere Risikofaktoren für eine erfolgreiche Schwangerschaft. Zu den Begleiterkrankungen können Bluthochdruck, Diabetes und Schilddrüsenprobleme gehören. Zu geburtshilflichen Komplikationen können gehören: Spontanabort, Frühgeburt, intrauterine Wachstumsbeschränkung, vorzeitiger Blasensprung und andere Probleme. Daher ist vor, während und nach der Schwangerschaft ein hoch qualifiziertes multidisziplinäres Team (Rheumatologe und Geburtshelfer) erforderlich.

Behçet's

Behçet's disease is a rare form of vasculitis, which is inflammation of the blood vessels. It is characterized by three main complex symptoms: recurrent oral aphthous ulcers, genital ulcers, and uveitis. The systemic manifestations can be variable and can cause problems in many parts of the body. Behçet's disease is unique among vasculitides in that it can affect small, medium, and large vessels. The disease appears to involve an autoimmune response triggered by exposure to an infectious agent, and it occurs predominantly in people with ancestors along the Silk Road, the ancient network that connected Asia with the Middle East and Southern Europe. Diagnosis is based on clinical criteria because specific diagnostic tests are lacking. The criteria most commonly used for diagnosis come from the International Study Group for Behçet's Disease. The treatment approach depends on the individual patient, severity of disease, and major organ involvement.

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Symptoms, Flares & Triggers

Aphthous ulcers

Painful mouth sores called aphthous ulcers are usually the first sign of Behçet disease. These sores can occur on the lips, tongue, inside the cheeks, the roof of the mouth, the throat, and the tonsils. The ulcers look like common canker sores, and they typically heal within one to two weeks. About 75 percent of all people with Behçet disease develop similar ulcers on the genitals. These ulcers occur most frequently on the scrotum in men and on the labia in women.

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Skin manifestations

Behçet's disease can also cause painful bumps and sores on the skin. Most affected individuals develop pus-filled bumps that resemble acne. These bumps can occur anywhere on the body. Some affected people also have red, tender nodules called erythema nodosum. These nodules usually develop on the legs but can also occur on the arms, face, and neck. Cutaneous manifestations can occur in up to 75% of patients with Behçet's disease and can range from acneiform lesions, to nodules and erythema nodosum.

 

Ocular manifestations

Ocular manifestations of the disease mainly comprise uveitis in 60-80% of cases, followed by retinal vasculitis and then retinal vein occlusion. Behçet's may cause either anterior uveitis (inflammation in the front of the eye) or posterior uveitis (inflammation in the back of the eye), and sometimes causes both at the same time. Anterior uveitis results in pain, blurry vision, light sensitivity, tearing, or redness of the eye. Posterior uveitis may be more dangerous and vision–threatening because it often causes fewer symptoms while damaging a crucial part of the eye — the retina.

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GI manifestations

GI manifestations can be severe; often, differentiating Behçet disease from active inflammatory bowel disease can be clinically difficult. Ulcerations may occur anywhere in the gastrointestinal tract from the mouth to the anus. The terminal ileum and cecum are common sites.

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Diagnosis & Diagnostic Criteria

There are no genetic tests to determine whether someone has Behçet's or not. The clinician will have to rely primarily on your signs and symptoms.

 

Behçet's is one of the few forms of vasculitis in which there is a known genetic predisposition. The presence of the gene HLA–B51 is a risk factor for this disease. However, it must be emphasized that the presence of the gene in and of itself is not enough to cause Behçet's: many people possess the gene, but relatively few develop Behçet's. Despite the predisposition to Behçet's conferred by HLA–B51, familial cases are not the rule, constituting only about 5% of cases.

 

A positive pathergy test can be supportive of the diagnosis of Behçet's but is not diagnostic by itself. A pathergy test is a simple test in which the forearm is pricked with a small, sterile needle. Occurrence of a small red bump or pustule at the site of needle insertion constitutes a positive test. Patients with Behçet are diagnosed according to the criteria as follows. There is no genetic test for Morbus Behçet. One major criteria is oral ulcers small or big aphthous herpetiform which last for a week are painful and appear at least 3 times in a period of 12 months and any two of the following minor criteria.

 

  • Genital ulcers

  • Optic neuritis or uveitis

  • Skin pustules and papules

  • Positive pathergy test

 

The Major plus any two Minor will give you the diagnosis. ​HLA-B 51 is not in the criteria but is regarded as common but not a must. You need a knowledgeable doctor to diagnose Behçet.

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Treatments

There is no cure for Behçet's disease. The medications serve to control the pain and inflammation of the flares and symptoms.

 

In the case of ulcers, the following are commonly prescribed:

  • Skin creams, gels and ointments; Topical corticosteroid medicines are applied directly to skin and genital sores to reduce inflammation and pain

  • Mouth rinses; Using special mouthwashes that contain corticosteroids and other agents might help to reduce the pain of mouth sores

  • Eye drops containing corticosteroids or other anti-inflammatory medicines can relieve pain and redness in your eyes if inflammation is mild

 

In case topical medications are of no help, your doctor will most probably prescribe you an old drug called colchicine, which was originally used to treat Gout. Colchicine is also used to treat oral and genital sores, as well as joint swelling.

 

Behçet's disease is not exactly easy to treat. Some of these treatments are often prescribed to control damage from the disease between flares:

  • Corticosteroids to control inflammation. Corticosteroids, such as prednisone, are used to reduce the inflammation caused by Behçet's disease. Doctors often prescribe them with another medication to suppress the activity of your immune system.

 

Unfortunately, it has several side effects, such as weight gain, persistent heartburn, high blood pressure and bone thinning (osteoporosis).

  • Medications that suppress your immune system. The inflammation associated with Behçet's disease can be reduced by drugs that prevent your immune system from attacking healthy tissues. These drugs may include azathioprine (Azasan, Imuran), cyclosporine (Gengraf, Neoral, Sandimmune) and cyclophosphamide. These drugs can increase your risk of infection. Other possible side effects include liver and kidney problems, low blood counts, and high blood pressure.

  • Medications that alter your immune system's response. Interferon alfa-2b (Intron A) regulates the activity of your immune system to control inflammation. It may be used alone or with other drugs to help control skin sores, joint pain and eye inflammation in people with Behçet's disease. Side effects include flu-like signs and symptoms, such as muscle pain and fatigue.

 

Medications that block a substance called tumor necrosis factor (TNF) are effective in treating some of the signs and symptoms of Behçet's, especially for people who have more-severe or resistant symptoms. Examples include infliximab (Remicade) and adalimumab (Humira). Side effects might include headache, skin rash and an increased risk of infections.

Blau-Syndrom

Das Blau-Syndrom oder früh einsetzende Sarkoidose (EOS) ist eine seltene monogene autoinflammatorische granulomatöse Erkrankung, die hauptsächlich die Haut (Hautausschlag), Gelenke (Arthritis) und Augen (Uveitis) betrifft. Anzeichen und Symptome beginnen im Kindesalter, meist bei Patienten unter vier Jahren. Eine Form der Hautentzündung namens granulomatöse Dermatitis wird typischerweise als frühestes Anzeichen des Blau-Syndroms gesehen. Diese Hauterkrankung verursacht einen anhaltenden Ausschlag, der schuppig sein kann oder harte Knoten (Knötchen) aufweist, die unter der Haut zu spüren sind. Der Ausschlag tritt normalerweise am Rumpf, an den Armen und an den Beinen auf.

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Genetik & Epidemiologie

Das Blau-Syndrom resultiert aus Mutationen im NOD2-Gen (Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne 2) und ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit, die durch Mutationen in CARD15 verursacht wird, dem Gen, das das NOD-ähnliche Rezeptorprotein (NLR) NOD2 kodiert. Eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle reicht aus, um die Krankheit auszulösen. Bei einigen Patienten können Mutationen spontan (de novo) auftreten, was bedeutet, dass sie an einer nicht vererbten Version der Krankheit leiden, die als früh einsetzende Sarkoidose (EOS) bezeichnet wird.

 

Das von diesem Gen produzierte Protein trägt dazu bei, den Körper vor fremden Eindringlingen wie Viren und Bakterien zu schützen, indem es mehrere wesentliche Rollen bei der Immun- und Entzündungsreaktion spielt. Diese Mutation führt zu abnormalen Entzündungsreaktionen.

 

Die genaue Inzidenz und Prävalenz des Blau-Syndroms ist weiterhin unbekannt, die verfügbaren Daten deuten jedoch auf eine Prävalenz von weniger als einer von einer Million hin.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Arthritis ist ein häufiges Merkmal des Blau-Syndroms und ist durch eine Entzündung der Gelenkschleimhaut (Synovia) gekennzeichnet, die als Synovitis bekannt ist und mit Schwellungen und Schmerzen einhergeht. Synovitis beginnt normalerweise in den Gelenken der Hände, Füsse, Handgelenke und Knöchel. Wenn sich die Erkrankung verschlimmert, kann sie weitere Gelenke befallen und die Bewegung einschränken, indem der Bewegungsbereich verringert wird.


Die meisten Patienten mit Blau-Syndrom entwickeln auch eine Uveitis, bei der es sich um eine Schwellung und Entzündung der mittleren Augenschicht (Uvea) handelt. Uveitis kann zu Augenreizungen und -schmerzen, erhöhter Empfindlichkeit gegenüber hellem Licht (Photophobie) und verschwommenem Sehen führen. Andere Strukturen des Auges, die betroffen sein können, einschliesslich der Bindehaut, der Tränendrüsen und der Netzhaut. Eine Entzündung einer dieser Strukturen kann zu schwerer Sehbehinderung oder Blindheit führen.


Das Blau-Syndrom kann aufgrund der Entzündung und der Bildung von Kalziumablagerungen in den Nieren auch eine Nierenerkrankung (Nephritis) verursachen. Dies kann zu chronischem Nierenversagen führen. Darüber hinaus kann die Entzündung der Blutgefässe (Vaskulitis) die Durchblutung von Geweben und Organen beeinträchtigen.

 

Seltener kann das Blau-Syndrom andere Körperteile betreffen, darunter Leber, Milz, Speicheldrüse, Gehirn, Blutgefässe, Lunge und Herz. Eine Entzündung dieser Organe kann ihre Funktion beeinträchtigen und lebensbedrohliche Komplikationen verursachen. In seltenen Fällen kommt es bei den Betroffenen zu Episoden von Fieber oder Bluthochdruck, die zu pulmonaler Hypertonie führen.

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Häufige Symptome:

  • Arthralgie (Gelenkschmerzen)

  • Erythema

  • Hyperpigmentation der Haut (fleckige dunkle Haut)

  • Iridozyklitis (Entzündung der Iris/Regenbogenhaut)

  • Keratitis (Hornhautentzündung)

  • Gelenkschwellung

  • Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit (verminderte Gelenkbeweglichkeit)

  • Papeln

  • Polyartikuläre Arthritis

  • Hintere Uveitis

  • Hautausschlag (beliebt bei Nichtverkäseung Granulom)

  • Synovitis

 

Weitere mögliche Symptome: Camptodaktylie (ständig gebeugter Finger), Katarakte, trockene Haut, Erythema nodosum (eine Art Hautentzündung), Fieber, Glaukom (erhöhter Druck im Augapfel), Photophobie, Anämie, Dyspnoe (Atembeschwerden) usw.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose wird durch Überprüfung der Krankengeschichte, Beurteilung der klinischen Symptome, Blutuntersuchung, körperliche Untersuchung, Hautbiopsien und Gentests gestellt.
Eine Hautbiopsie kann durchgeführt werden, um eine nicht verkäsende granulomatöse Dermatitis zu bestätigen, bei der es sich um ein besonderes Muster gemischter entzündlicher Infiltrate handelt, die in der oberen Dermis, häufig um Haarfollikel herum, vorkommen. Nicht verkäsende Granulome können auch in Biopsien aus dem Auge, der Gelenksynovia und anderen betroffenen Stellen beobachtet werden.


Zur Überwachung des Krankheitsverlaufs können Röntgenaufnahmen oder Scans der betroffenen Gelenke angefertigt werden. Eine Spaltlampenuntersuchung der Augen sollte regelmäßig durchgeführt werden, da eine frühe Augenerkrankung asymptomatisch sein kann.


Zur Bestätigung der Erkrankung sollten CARD15/NOD2-Genmutationstests durchgeführt werden.

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Behandlungen

Topische und systemische Kortikosteroide sind derzeit die Haupttherapie bei der Behandlung des Blau-Syndroms und können zur Verbesserung der Wirksamkeit mit Methotrexat, Thalidomid, Ciclosporin oder Mycophenolatmofetil kombiniert werden. Biologika, darunter Interleukin-1β-Inhibitoren (Anakinra und Canakinumab) sowie TNF-alpha-Inhibitoren (Infliximab, Etanercept, Adalimumab), wurden mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt. Es gibt keine spezifische Behandlung für diese lebenslange Krankheit und ihre Behandlung kann schwierig sein.

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Labortests und -ergebnisse

Es sollten eine Überwachung von Entzündungsmarkern wie der Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR) und dem C-reaktiven Protein (CRP) sowie andere Bluttests zur Messung der Funktion des betroffenen Organs durchgeführt werden.

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Schwangerschaft

Patienten mit Blau-Syndrom scheinen aufgrund der Krankheit keine Fruchtbarkeitsprobleme zu haben. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Frauen geboten, die bestimmte Medikamente wie Methotrexat einnehmen und schwanger werden möchten. Methotrexat sowie einige andere Medikamente dürfen während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da es zu Fehlgeburten oder Geburtsfehlern führen kann.

CANDLE

CANDLE (Chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur) ist eine seltene genetische autoinflammatorische Erkrankung, die durch Mutationen im Proteasom verursacht wird, die dann die Signalübertragung von Typ-1-Interferon fehlregulieren. Es beginnt typischerweise bei der Geburt oder in den ersten Wochen/Monaten des Lebens und wird oft als PRAAS (Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom) oder ALDD-Syndrom (Autoinflammation, Lipodystrophie und Dermatitis) bezeichnet. Diese Defekte führen dazu, dass sich beschädigte Proteine in den Zellen ansammeln, was dann zu einer Überproduktion von Interferonen führt und einen Zyklus anhaltender Entzündungen auslöst.

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Genetik & Epidemiologie

Das CANDLE-Syndrom und verwandte Erkrankungen, das Nakajo-Nishimura-Syndrom (NNS) und Gelenkkontrakturen, Muskelatrophie, mikrozytische Anämie und Pannikulitis-induziertes Lipodystrophiesyndrom (JMP) treten aufgrund von Mutationen in PSMB8, PSMB9, PSMB4, PSMA3, PSMG2 und auf POMP-Gene. Die Vererbung erfolgt meist autosomal-rezessiv. Wenn die Krankheit jedoch mit Varianten im POMP-Gen assoziiert ist, kann sie autosomal-dominant vererbt werden.


In der Literatur werden etwa 80 Fälle beschrieben.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Zu den Symptomen gehören wiederkehrendes oder tägliches Fieber, purpurische Hautläsionen/Plaques, geschwollene Augenlider, einzigartige Gesichtszüge, Muskelschwund, fortschreitende Lipodystrophie (Fettabbau), die normalerweise im Gesicht beginnt, hypochrome oder normozytäre Anämie, verzögerte körperliche Entwicklung, Kontrakturen, behindernde Gelenkmanifestationen und Anfälle. Arthralgie und Arthritis bleiben fast immer während des gesamten Lebens des Patienten bestehen. Weitere klinische Merkmale können übermässiger Haarwuchs, dunkle Verfärbung der Haut und Alopecia areata sein.


Aufgrund der früh einsetzenden systemischen Entzündung kann CANDLE mit einer Neugeboreneninfektion, NOMID, DIRA oder anderen autoinflammatorischen Erkrankungen verwechselt werden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose wird durch einen Gentest bestätigt.

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Behandlungen

Die Patienten reagierten unterschiedlich auf die Behandlung mit Kortikosteroiden, Methotrexat, Calcineurin-Inhibitoren, TNF- und IL-6-Inhibitoren. Kürzlich wurde in Forschungsstudien gezeigt, dass die Behandlung mit JAK-Inhibitoren hochwirksam und sicher ist. Die langfristige Wirksamkeit und mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen werden untersucht.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Laborbefunden bei Patienten mit CANDLE gehören erhöhte Entzündungsmarker, C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), vollständiges Blutbild (CBC) mit Differentialblutbild, Cholesterin-Panel einschliesslich Triglyceriden, antinukleäre Antikörper (ANA) und antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) und ausgeprägter Leukozytose. Hypertriglyceridämie ist ein häufiger Befund. Bildgebende Verfahren einschliesslich MRT können verwendet werden, um den Schweregrad von Arthritis und Pannikulitis (eine Gruppe von Erkrankungen, die schmerzhafte Beulen oder Knötchen unter der Haut verursachen), zu bestimmen.

CAPS

Das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) ist eine Gruppe seltener erblicher entzündlicher Erkrankungen, die durch Mutationen im NLRP3-Gen verursacht werden und drei Phänotypen umfassen: leicht, mittelschwer und schwer. Der milde Phänotyp wird als Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS) bezeichnet, der mittelschwere Phänotyp als Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und der schwere Phänotyp als neonatale entzündliche Multisystemerkrankung (NOMID)/ Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA). Diese drei Syndrome werden als separate Einheiten betrachtet; Bei manchen Patienten kann es jedoch zu sich überschneidenden Symptomen und Auslösern kommen, die sich in urtikariellem Ausschlag (Nesselsucht, juckende Beulen), Muskuloskelettale- Anomalien, Augenkonjunktivitis, neurosensorischem Hörverlust und neurologischen Problemen (Kopfschmerzen) in Kombination mit chronischen systemischen Entzündungen äußern.

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Genetik & Epidemiologie

CAPS-Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit Defekten im Protein-Cryopyrin-Gen NLRP3 (früher bekannt als CIAS1 oder NALP3). Es gibt mehr als 240 bekannte Sequenzvarianten im NLRP3-Gen. Die meisten davon befinden sich im Exon 3, und davon sind über 100 bekanntermassen pathogen bzw. wahrscheinlich pathogen.


Diese Syndrome werden durch Gain-of-Function-NLRP3-Mutationen verursacht, die autosomal-dominant vererbt werden und in etwa 75 % der MWS- und FCAS-Fälle leicht erkennbar sind, wohingegen spontane De-novo-Varianten für Neugeborene mit CINCA/NOMID verantwortlich sind im Einklang mit einer Mutation, die während der Embryogenese auftritt.


Das NLRP3-Gen wird in Neutrophilen und Chondrozyten (Knorpelzellen) exprimiert. Es kodiert für Kryopyrin, das an der Bildung der Inflammasomen beteiligt ist, Komplexen, die in Zellen vorkommen und für die Funktionalität des angeborenen Immunsystems von entscheidender Bedeutung sind. Fehlreguliertes Kryopyrin erhöht die Caspase-1-Aktivierung, was zu einem Anstieg von Interleukin (IL)-1 führt, einem starken Stimulator der Entzündungskaskade. Die Expression des NLRP3-Gens in Chondrozyten kann für Gelenkschmerzen/-schwellungen bei FCAS, MWS und durch Überwucherung verursachte Knochenverformung bei NOMID/CINCA relevant sein.


CAPS ist eine seltene Krankheit, die bei Männern und Frauen gleichermassen häufig vorkommt. Die Prävalenz beträgt 2,5 bis 5,5 pro 1.000.000 und kann aufgrund von Nichtdiagnose sogar noch höher sein.

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Phenotypen

Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS)

FCAS-Entzündungsepisoden werden typischerweise durch Kälteeinwirkung ausgelöst, beispielsweise durch Klimaanlagen, Schwimmen oder Kälteeinwirkung. Darüber hinaus können andere Umweltauslöser die Symptome von FCAS verursachen, darunter Urtikaria (nesselsuchtartiger Ausschlag), Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, starker Durst, rote Augen, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen. Die Episoden dauern normalerweise bis zu einem Tag (24 Stunden) und sind in der Regel kurz.


Es können gastrointestinale Symptome auftreten, die von leicht bis schwerwiegend reichen können. Es wird empfohlen, einen Gastroenterologen um Hilfe zu bitten, insbesondere wenn bei Ihnen Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit und Gewichtsverlust auftreten, die mittels Endoskopie und Koloskopie beurteilt werden müssen.

 

Muckle-Wells Syndrom (MWS)

MWS-Episoden können häufig auftreten, werden jedoch typischerweise durch Erkältung ausgelöst. Episoden können zufällig auftreten. Die meisten Schübe dauern weniger als 36 Stunden, können aber bis zu 5 Tage dauern. Urtikariaausschlag und Amyloidose sowie fortschreitender sensorineuraler Hörverlust sind klinische Befunde, die die Diagnose von MWS stützen. Die Patienten entwickeln episodisches Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, rote Augen, Gelenkschmerzen und starke Kopfschmerzen (aseptische Meningitis) mit Erbrechen. Zu den muskuloskelettalen Manifestationen können Arthralgie, Arthritis und erhebliche Myalgie gehören. Taubheit oder teilweiser Hörverlust entwickeln sich häufig im Teenageralter. Unbehandelt besteht bei MWS-Patienten ein Risiko von nahezu 25 % für eine renale Amyloidose. Neben einer Bindehautentzündung können auch Augenentzündungen wie eine Uveitis vorliegen. Patienten können unter Lymphadenopathie (geschwollene oder vergrösserte Lymphknoten) und/oder Hepatosplenomegalie (Schwellung oder Vergrösserung von Leber und Milz) leiden.


Es können gastrointestinale Symptome auftreten, die von leicht bis schwerwiegend reichen können. Es wird empfohlen, einen Gastroenterologen um Hilfe zu bitten, insbesondere wenn bei Ihnen Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit und Gewichtsverlust auftreten, die mittels Endoskopie beurteilt werden müssen.

 

Neonatale entzündliche Multisystemerkrankung (NOMID) oder Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA)

NOMID ist der schwerste Phänotyp und äussert sich bei der Geburt durch Hautausschlag, Fieber und Entzündungen, die mehrere Organe betreffen. Es wird jedoch keine Infektion festgestellt. Bei Säuglingen kommt es zunächst zu einem diffusen Erythem (ungewöhnliche Rötung der Haut), bevor sich ein urtikarieller Ausschlag entwickelt, der an Nesselsucht erinnert, aber nicht juckt. NOMID verursacht eine anhaltende Entzündung, die zu einer chronischen Meningitis (Entzündung der das Gehirn umgebenden Membran) und damit zu einem hohen ZNS-Druck führen kann. Zu diesen neurologischen Problemen gehören auch Kopfschmerzen, Blindheit, Hörverlust, geistige oder kognitive Beeinträchtigungen und mögliche Anfälle. Bei den Patienten kann es zu Osteopathie und Überwucherung langer Knochen, Keulenbildung, Wachstumsverzögerung/Kleinwuchs, Lymphadenopathie mit/oder ohne Hepatosplenomegalie und Perikarditis kommen.

 

Gelenkentzündungen und Knochendeformationen können unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Bei vielen kann es zu unspezifischen Gelenkschmerzen und einer Vergrösserung der Knochen im Knie kommen. Diese Patienten sind aufgrund von Gelenkschäden und/oder Schmerzen nicht in der Lage zu gehen oder ihre Beine zu belasten. Andere Knochenfehlbildungen können abnormale Gesichtszüge und Zahnanomalien umfassen.


Zu den Augenproblemen können Papillenödeme, Uveitis, Iritis, Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Sehverlust und Netzhautnarben gehören. Es wird empfohlen, diese Patienten von spezialisierten Augenärzten untersuchen zu lassen.


Der Schweregrad von NOMID variiert von Kind zu Kind. Eine frühzeitige Diagnose und eine schnelle Behandlung mit geeigneten Medikamenten sind entscheidend, um schwere Komplikationen der Krankheit zu verhindern und die Lebenserwartung zu verbessern.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Der Verdacht auf CAPS besteht aufgrund der klinischen Befunde, der Familienanamnese und der körperlichen Untersuchung während eines Schubs. Während und zwischen den Schüben sollten Blutuntersuchungen durchgeführt werden, da diese Muster erhöhter Entzündungswerte erkennen lassen können. In den meisten Fällen kann die Diagnose durch einen Gentest bestätigt werden; Einige Patienten weisen jedoch möglicherweise keine bekannten/klassifizierten identifizierbaren Mutationen in NLRP3 auf. Weitere Tests zur Unterstützung der Diagnose können eine Hautbiopsie (Untersuchung einer kleinen Hautprobe), eine Augenuntersuchung, Hörtests, eine Lumbalpunktion (Gewinnung von Flüssigkeit aus der Wirbelsäule) und die Bildgebung des Gehirns und der Innenohren mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sein.

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Zu den Diagnosekriterien für CAPS gehören:

Obligatorisch: erhöhte Entzündungsmarker (C-reaktives Protein/Serumamyloid A) plus ≥zwei von sechs CAPS-typischen Symptomen:

  • Urtikaria-ähnlicher Hautausschlag

  • Kalt ausgelöste Episoden

  • Schallempfindungsschwerhörigkeit

  • Muskuloskelettale-Symptome

  • Chronische aseptische Meningitis

  • Skelettanomalien

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Behandlungen

CAPS wird mit Medikamenten behandelt, die auf Interleukin-1 abzielen, darunter Anakinra (Kineret), Canakinumab (Ilaris) und Rilonacept (Arcalyst – nur USA). Diese Medikamente werden durch subkutane Injektion verabreicht. CAPS-Patienten benötigen häufig höhere Dosen von IL-1-Medikamenten, um die Krankheit zu kontrollieren, und die Krankheit kann bis zu 600 mg ausweiten.

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Labortests und -ergebnisse

CAPS-Patienten weisen erhöhte Werte an Akute-Phase-Reaktanten wie Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA) (auch zwischen Schüben) sowie Leukozytose (erhöhte Leukozytenzahl) auf. Erhöhte Serum-Amyloid-A-Spiegel (SAA) werden häufig beim Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und Liquor-Leukozytose bei NOMID aufgrund einer aseptischen Meningitis beobachtet. Darüber hinaus kann das grosse Blutbild (CBC) leicht erniedrigte Hämatokritwerte und eine leichte Neutrophilie zeigen. Es kann eine Anämie aufgrund einer chronischen Erkrankung und eine erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen, insbesondere Neutrophiler, festgestellt werden.

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Schwangerschaft

CAPS-Patientinnen haben vor, während und nach der Schwangerschaft erfolgreich *IL-1-Biologika wie verordnet eingenommen. Den klinischen Daten zufolge wurden diese Medikamente als vorteilhaft erachtet, ohne dass grössere geburtshilfliche Komplikationen gemeldet wurden. Es ist wichtig, dass Patientinnen während der Schwangerschaft keine Behandlung ohne ärztliche Aufsicht abbrechen.

CRIA

Das CRIA-Syndrom (spaltungsresistente RIPK1-induziertes autoinflammatorisches Syndrom) ist eine kürzlich entdeckte autoinflammatorische Erkrankung, die durch Mutationen im RIPK1-Gen (Rezeptor-Interaktion Serin/Threonin- Proteinkinasen 1) verursacht wird.


RIPK1 ist ein Regulator des Zelltods und beeinflusst einen Signalweg, der für die Beseitigung beschädigter, infizierter (Erreger) oder entzündeter Zellen verantwortlich ist. Möglicherweise ist das Gen auch für eine Immunschwäche verantwortlich. Wenn jedoch eine übermäßige Entzündung auftritt, handelt es sich um ein autoinflammatorisches Syndrom.

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Genetik & Epidemiologie

RIPK1-Probleme wurden festgestellt, wenn Mutationen verhindern, dass das Molekül in zwei Abschnitte gespalten wird, was zu CRIA führt. Die Prävalenz des CRIA-Syndroms ist noch ungeklärt, da es erst kürzlich bei wenigen Patienten aus einer kleinen Gruppe von Familien festgestellt wurde.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Patienten mit CRIA-Syndrom leiden unter einer Vorgeschichte von wiederkehrendem hohem Fieber, schmerzhaften geschwollenen Lymphknoten, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Problemen und einer Vergrösserung von Leber und Milz. Die Patienten leiden von der Kindheit bis ins Erwachsenenalter an entzündlichen Symptomen. Das Fieber ist anhaltend und episodisch und tritt ab der Geburt alle 3–5 Tage und in späteren Jahren alle 2–4 Wochen auf. Diese Fieber werden von einer Lymphadenopathie begleitet.


Starke Bauchschmerzen und Magen-Darm-Probleme können mit Durchfall einhergehen. Es wurde über Kopfschmerzen, Geschwüre im Mund und Mandelentzündung berichtet. Geschwüre und Hautausschläge im Genitalbereich wurden bisher nicht beobachtet. Es wurden auch Probleme mit vergrösserter Leber und Milz (Hepatomegalie und Splenomegalie) beobachtet. Patienten können unter Arthralgie (Gelenkschmerzen) leiden, jedoch ohne die Schwellung, die typischerweise bei verschiedenen Formen von Arthritis auftritt.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose erfordert derzeit eine genetische Sequenzierung.

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Behandlungen

Patienten, bei denen das CRIA-Syndrom diagnostiziert wurde, wurden mit verschiedenen entzündungshemmenden Medikamenten behandelt, darunter hoch dosierte Kortikosteroide und Biologika. Bei den Patienten zeigte sich eine Besserung unter Tocilizumab (Interleukin-6-Inhibitor), während andere nicht ansprachen oder Nebenwirkungen hatten. Es gibt mehrere RIPK1-Inhibitoren, die als potenzielle Behandlungsmöglichkeiten untersucht werden. Die Forschung ist im Gange und keines der Medikamente ist für die Öffentlichkeit verfügbar.

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Laboratory Tests & Finding

Das CRIA-Syndrom ist durch chronisch erhöhte Werte von Entzündungsmarkern gekennzeichnet, auch zwischen Schüben.

CRMO

Die chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) ist eine seltene autoinflammatorische Knochenerkrankung ohne derzeit bekannte genetische Komponente und weist Gemeinsamkeiten mit ihrer weniger schweren Form der chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitis (CNO) auf. Es tritt normalerweise früh im Leben auf und wird als pädiatrische Erscheinungsform des SAPHO-Syndroms (Synovitis, Akne, Pustulose, Hyperostose, Osteitis) angesehen. CNO kann sporadisch auftreten und weist ein breites klinisches Spektrum auf, das von einer leichten, zeitlich begrenzten und monofokalen Knochenentzündung bis hin zu einem schweren chronischen Erscheinungsbild reicht. Sterile Knochenläsionen, die einer Osteomyelitis ähneln, sind das Kennzeichen von CRMO.


Diese Krankheit führt dazu, dass das Immunsystem normale Knochen angreift, ohne dass eine Infektion oder Verletzung vorliegt. Zu den gemeinsamen Merkmalen gehören Schmerzen, Rötungen und Entzündungen, die vor allem die Röhrenknochen betreffen. Es können auch andere Knochenstellen betroffen sein, sodass es sich um eine multifokale Erkrankung handelt. Während der Schübe kann Fieber auftreten und einige Wochen oder Monate anhalten. CRMO wird häufig als Komorbidität bei anderen autoinflammatorischen Knochenerkrankungen angesehen: DIRA und Majeed.

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Genetik & Epidemiologie

Derzeit ist kein Gen identifiziert, das für CRMO verantwortlich ist. Es besteht jedoch der Verdacht, dass das FBLIM1-Gen und sein STAT3-Genregulator mit dem Krankheitsverlauf in Zusammenhang stehen könnten. Es tritt häufiger bei Mädchen als bei Jungen auf und betrifft Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 7 und 12 Jahren.

 

Alle Ethnien aus allen geografischen Regionen können betroffen sein. Die höchsten Krankheitsinzidenzen scheinen jedoch in westlichen Ländern zu herrschen, insbesondere in Mittel- und Nordeuropa. Die Prävalenz liegt bei 0,4 von 100.000 Menschen pro Jahr.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Die Symptome einer CRMO können von leichten unspezifischen Knochenschmerzen bis hin zu schweren Symptomen reichen, die häufig das Knie, den Knöchel, das Handgelenk, den Rücken, das Becken oder das Schlüsselbein betreffen. Bei einem Schub kommt es häufig zu lokalen Schwellungen, Rötungen und Wärmegefühlen, begleitet von Fieber und Unwohlsein. Die Mobilität kann beeinträchtigt oder eingeschränkt sein. Die Entzündung und die Schmerzen können nachts schlimmer sein und sollten nicht als Wachstumsschmerzen abgetan werden. Es kann auch zu Frakturen und Knochendeformationen (durch Wirbelkompression, die zu Skoliose und Beinlängendifferenzen führt) kommen.


Ein starker Zusammenhang mit anderen entzündlichen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen, palmoplantarer Pustulose, Psoriasis vulgaris, Sweet-Syndrom, sklerosierender Cholangitis, Arthritis, Beteiligung des Iliosakralgelenks, Morbus Still, Takayasu-Arteriitis, ANCA-positiver Vaskulitis, parenchymaler Lungenerkrankung und Dermatomyositis wurde beschrieben. Die klinischen Anzeichen und Symptome sind unspezifisch und erschweren und verzögern eine ordnungsgemäße Diagnose.

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Diagnose & Diagnosekriterien

CRMO ist eine Ausschlussdiagnose und erfordert oft eine Vielzahl von Tests, darunter Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahmen, Knochenscans, MRT (Magnetresonanztomografie) und gelegentlich eine Knochenbiopsie.


Bildgebende Verfahren sind der Schlüssel zur Diagnose von CNO/CRMO, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung. MRT-Scans können Knochenödeme (überschüssige Flüssigkeit im Knochenmark) erkennen, bevor sich Knochenerosionen/-läsionen und Sklerose entwickeln, und ermöglichen so eine umfassendere Beurteilung für eine gezielte Diagnose. Es wird empfohlen, eine Ganzkörperbildgebung mittels MRT durchzuführen, um klinisch stille Läsionen, insbesondere in der Wirbelsäule, zu identifizieren. MRT-Bildgebungsverfahren sind auch für die Beurteilung der Krankheitsaktivität sowie von Gewebeschäden und -frakturen unerlässlich. In einigen Fällen können Knochenbiopsien erforderlich sein, um chronische Infektionen, bösartige Erkrankungen oder andere systemische Erkrankungen auszuschliessen. Röntgenaufnahmen können auch osteolytische Läsionen mit umgebender Sklerose (abnorme Verhärtung des Körpergewebes) aufdecken.

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Behandlungen

CRMO kann mit einer Vielzahl von Medikamenten behandelt werden. Ziel ist es, die Schmerzen zu lindern, die Mobilität zu erhöhen und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern.


CRMO-Schübe können mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs) wie Naproxen, Advil, Motrin (Ibuprofen) behandelt werden, die die erste Behandlungslinie darstellen. Sollten NSAIDs nicht wirksam sein, können andere Medikamente wie Bisphosphonate (Pamidronat), Kortikosteroide (niedrig dosiertes Prednison), DMARDs (Methotrexat und Sulfasalazin) sowie biologische Medikamente wie TNF-Blocker (z. B. Etanercept, Infliximab, Adalimumab) und IL-1-Blocker eingesetzt werden (d. h. Anakinra und Canakinumab).

 

In schweren Fällen können begrenzte chirurgische Eingriffe oder orthopädische Eingriffe hilfreich oder notwendig sein. Eine physiotherapeutische Behandlung kann auch zur Linderung der Symptome beitragen, um die Muskeln zu stärken und die Beweglichkeit der Gelenke zu verbessern.

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Labortests und -ergebnisse

Routinemässige Entzündungsmarker, einschliesslich der Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC), der Leber- und Nierenchemie, des c-reaktiven Proteins (CRP) und der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), können von normal bis erhöht reichen.


Um den Krankheitsstatus anhand negativer Befunde weiter zu bestätigen, können Bakterien- und Pilzkulturen aus Blut- oder Knochenbiopsien entnommen werden. Granulozytäres Infiltrat ist in der Histologie der betroffenen Läsionen zu sehen und ist unspezifisch.

DIRA

DIRA (Defizienz des Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten) ist eine seltene, früh einsetzende autoinflammatorische Erkrankung der Haut und Knochen. Die schwere Entzündungsreaktion ähnelt einer akuten systemischen Infektion oder einer Infektion des Knochens.


DIRA wurde nur bei einer geringen Anzahl von Kindern diagnostiziert. Es wurden Fälle bei Familien aus Puerto Rico, Neufundland (Kanada), den Niederlanden und dem Libanon identifiziert.

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Genetik & Epidemiologie

DIRA ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation im ILRN-Gen verursacht wird, das für die Produktion des natürlichen Antagonistenrezeptors von IL1 verantwortlich ist.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Die charakteristischen Merkmale dieses Syndroms treten bei der Geburt oder innerhalb weniger Tage nach der Geburt auf und sind auf entzündliche Veränderungen in Haut und Knochen ohne Fieber zurückzuführen.

  • Fötales Leiden

  • Pustulöser Ausschlag (ein Hautausschlag, der zu kleinen, mit Eiter gefüllten Bläschen führt), stärker ausgeprägt am Rücken und an der oberen Stirn, normalerweise ohne Fieber.

  • akute Osteomyelitis (Ödem, Erythem und Schmerzen in einem Gelenk)

  • Mundläsionen

  • Gelenkschwellung

  • Schmerzhafte Bewegung

  • Vergrösserung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie)

 

Ohne Behandlung führt das Fortschreiten der Krankheit zu einem Zytokin-Sturm (kleine Proteine, darunter Interleukine, Lymphokine und Zellsignalmoleküle, die eine Entzündung auslösen), der zu akuter Atemnot führt, die häufig fälschlicherweise als Sepsis (lebensbedrohliche Reaktion auf eine Infektion) diagnostiziert wird.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose basiert auf den klinischen Aspekten nach Infektion und Ausschluss einer primären Immunschwäche. Danach ist eine genetische Analyse zur Feststellung der Diagnose unerlässlich.

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Behandlungen

Nach der klinischen Diagnose basiert die Behandlung auf hohen Dosen von Kortikosteroiden und Anti-IL-Blockern (Anakinra; Canakinumab). Nach der Entdeckung des für die Erkrankung verantwortlichen Gens und dem Einsatz von Anti-IL1 ist die Prognose sehr gut. Möglicherweise benötigen die Eltern eine genetische Beratung, bei Bedarf auch die Kinder.

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Labortests und -ergebnisse

Die Entzündungsmarker wie BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit) und CRP (C-reaktives Protein) sind erhöht.

DADA2

Adenosindeaminase-2-Mangel (DADA2) ist eine seltene genetische Erkrankung, die eine Entzündung des Körpergewebes, insbesondere des Gewebes, aus dem die Blutgefässe bestehen, beinhaltet. Entzündungen sind die natürliche Reaktion des Körpers auf Verletzungen oder Infektionen, aber anhaltende Entzündungen, wie sie durch DADA2 verursacht werden, können lebenswichtige Organe und Systeme schädigen. Schäden an diesen Bereichen können zu Behinderungen oder sogar zum Tod führen.


Anzeichen und Symptome können jederzeit von der frühen Kindheit bis zum Erwachsenenalter auftreten. Eine Entzündung ist eine normale Reaktion des Immunsystems auf Verletzungen und fremde Eindringlinge (z. B. Bakterien). Ein ADA2-Mangel führt jedoch zu abnormalen, unprovozierten Entzündungen, die das Gewebe und die Organe des Körpers, insbesondere die Blutgefässe, schädigen können. (Eine Entzündung der Blutgefässe wird als Vaskulitis bezeichnet.) Andere von einer abnormalen Entzündung betroffene Gewebe können die Haut, das Magen-Darm-System, die Leber, die Nieren und das Nervensystem sein. Abhängig von der Schwere und dem Ort der Entzündung kann die Erkrankung zu einer Behinderung führen oder sogar lebensbedrohlich sein.


Das im Blut zirkulierende ADA2 scheint eine Rolle bei der Stabilisierung der Blutgefässesskleidung zu spielen – deshalb können Menschen ohne das Enzym ernsthafte Probleme in ihren Gefässsystemen haben. Forscher haben herausgefunden, dass ADA2 im Immunsystem an dem Prozess beteiligt ist, bei dem sich Monozyten (eine Art weisser Blutkörperchen) in Makrophagen (eine andere Art weisser Blutkörperchen, die Entzündungen entweder auslösen oder blockieren können) differenzieren. Ein Mangel an ADA2 kann zu mehr proinflammatorischen Makrophagen führen, die Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-alpha freisetzen. Diese verursachen entzündliche Symptome und können schliesslich zu Organschäden führen.

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Genetik & Epidemiologie

DADA2 wird durch eine Veränderung im CECR1-Gen verursacht, das an der Bildung eines Proteins namens Adenosin-Desaminase 2 beteiligt ist. Dieses Protein unterstützt die Auskleidung der Blutgefässwände. Die durch einen Mangel an diesem Protein verursachte anhaltende Entzündung kann die Blutgefässe des Gehirns beeinträchtigen und schlaganfallähnliche Episoden verursachen.


DADA2 ist eine rezessive genetische Erkrankung, was bedeutet, dass bei betroffenen Menschen keine ihrer beiden Kopien des entsprechenden Gens richtig funktioniert. (Eine Person mit einem dysfunktionalen und einem funktionierenden Gen ist ein Träger der Krankheit.) Bei DADA2 verhindern Mutationen im CECR1-Gen, dass es das Enzym Adenosin-Deaminase 2 oder ADA2 korrekt kodiert. Einige Patienten sind homozygot, das heisst, sie weisen in jedem Gen die gleiche Mutation auf. Andere sind zusammengesetzt, heterozygot und weisen zwei verschiedene Mutationen auf. In einigen Fällen wurde durch Gentests nur eine Mutation identifiziert. Patienten haben praktisch kein ADA2 in ihren Systemen. Träger haben einige, aber deutlich weniger als der Rest der Bevölkerung.


Die bekannte Patientenpopulation ist gering. In der medizinischen Literatur wurden mehr als 160 Personen mit ADA2-Mangel beschrieben, sodass wir noch viel über die Symptome der Krankheit lernen müssen.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Es ist bekannt, dass die Symptome bei Patienten mit DADA2 in Art und Schwere variieren, manchmal sogar innerhalb derselben Familien. Die meisten Patienten haben einen spitzenförmigen, fleckigen Ausschlag namens Livedo reticularis oder Livedo racemosa, und einige haben auch einen roten, holprigen Ausschlag. Viele haben Symptome einer systemischen Entzündung wie Fieber, Anämie, Gelenkschmerzen und Müdigkeit. Manche erleiden wiederkehrende Schlaganfälle oder Hirnblutungen, die bereits im Kindesalter beginnen. Einige haben Immunschwächen. Weitere Symptome können Bluthochdruck, vergrösserte Leber und Milz, Magen-Darm-Probleme, vergrösserte Lymphknoten und Nierenfunktionsstörungen sein.

 

Die Symptome von DADA2 variieren je nachdem, wie stark die Entzündung ist und wo sie lokalisiert ist. Zu den Symptomen können gehören:

  • Wiederholtes, immer wieder auftretendes Fieber

  • Rankenartige Hautverfärbungen

  • Vergrösserte Leber und Milz

  • Wiederkehrende schlaganfallartige Episoden

  • Anomalien des Immunsystems

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Eine Entzündung der Blutgefässe (Vaskulitis) kann auch Folgendes verursachen:

  • ​Kopfschmerzen

  • Ermüdung

  • Allgemeine Schmerzen

  • Nachtschweiss

  • Taubheitsgefühl

  • Gewichtsverlust

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose von DADA2 beginnt normalerweise mit einer körperlichen Untersuchung und einer Überprüfung der Krankengeschichte und Symptome des Patienten. Die einzige Möglichkeit, DADA2 positiv zu diagnostizieren, sind Gentests.

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für DADA2. Die Behandlung der Erkrankung konzentriert sich auf die Behandlung der Symptome und ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Viele Patienten stellen fest, dass viele ihrer Symptome durch TNF-Hemmer wie Enbrel und Humira kontrolliert werden können. Soweit uns bekannt ist, kam es bei keinem Patienten während der Behandlung mit TNF-Inhibitoren zu weiteren Schlaganfällen. Es liegen jedoch nur sehr wenige Daten vor, die Aufschluss darüber geben, wie gut diese auf lange Sicht wirken. Einige Patienten wurden erfolgreich mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (einer Art Knochenmarktransplantation) behandelt, aber die mit DADA2 verbundenen Gefässprobleme können die Wahrscheinlichkeit bestimmter schwerwiegender Nebenwirkungen der Transplantation erhöhen. Es gibt keine Enzymersatztherapie für den ADA2-Mangel.

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Labortests und -ergebnisse

Komplette klinische Aufarbeitung:

  • Laboruntersuchung einschliesslich BSG, CRP, SAA, Serum-Immunglobulinspiegel, Lymphozyten-Subpopulationen, Antikörperreaktion auf Impfstoffe.

  • Bildgebende Beurteilung: Bildgebende Untersuchungen können ebenfalls eingesetzt werden, um die Diagnose der Erkrankung zu erleichtern und die Symptome des Patienten besser zu verstehen. Diese Tests wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT), Ultraschall und Echokardiographie können dem medizinischen Team dabei helfen, Bereiche des Gehirns zu erkennen, in denen Schäden aufgetreten sind.

Autoinflammatorische Erkrankungen

Autoinflammatorische Erkrankungen sind eine Gruppe seltener Erkrankungen, von denen die meisten genetisch bedingt sind. Sie werden durch eine abnormale Aktivierung des angeborenen Immunsystems verursacht, das die erste Verteidigungslinie unseres Körpers gegen Infektionen darstellt. Diese anormale Aktivierung verursacht wiederkehrende Fieberschübe, und wenn sie unbehandelt bleibt, kann die Entzündung lebenswichtige Organe schädigen. Die Entzündung kann äusserst schmerzhaft sein und somit die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen. Autoinflammatorische Erkrankungen sind wenig bekannt und aufgrund ihrer Komplexität und Seltenheit schwierig zu diagnostizieren und zu behandeln. Wenn Sie wiederkehrende Symptome haben (z. B. Fieber, Bauchschmerzen, Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Geschwüre im Mund usw.) und niemand zu wissen scheint, was Sie haben, lesen Sie bitte die folgenden Krankheitsbeschreibungen.

DITRA ist eine autosomal-rezessive (erbliche) autoinflammatorische Erkrankung, die durch Mutationen im IL36RN-Gen verursacht wird. Es handelt sich um eine seltene, potenziell lebensbedrohliche autoinflammatorische Erkrankung, die durch wiederholte Episoden von hohem Fieber, dem plötzlichen Auftreten einer generalisierten pustulösen Psoriasis (GPP), Asthenie und systemischen Entzündungen gekennzeichnet ist.

 

In den meisten Fällen treten die Symptome bereits bei Neugeborenen auf oder entwickeln sich im frühen Kindes- oder Jugendalter. Das Erkrankungsalter kann jedoch erheblich variieren und sogar im Erwachsenenalter auftreten.

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Genetik & Epidemiologie

DITRA wird häufig verwendet, um seltene Fälle von generalisierter Pustelpsoriasis (GPP) zu beschreiben, die von der IL36RN-Mutation herrührt. Das Ausmass der Krankheit hat sich ausgeweitet und umfasst nun auch andere Genmutationen, die die Entzündungskaskade und die Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen bei einer Untergruppe von GPP-Patienten verstärken. Dazu gehören Mutationen im CARD14-Gen, das für das Mitglied 14 der Caspase-aktivierenden Rekrutierungsdomäne kodiert, und im AP1S3-Gen, das für die Untereinheit Sigma 3 des Adapterproteinkomplexes 1 kodiert. Diese assoziierten Varianten in CARD14 und/oder AP1S3 wurden bei 15 % der IL36RN-Mutationsträger identifiziert. Dies weist auf ein oligogenes (wenige) anstelle eines monogenen Vererbungsmusters hin. Weltweit wurden etwa 200 Fälle gemeldet.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Patienten, die an diesem Syndrom leiden, weisen häufig die folgenden Symptome auf:

  • Schübe einer akuten generalisierten Hautpustulation (mit Eiter gefüllte erhabene Beulen)

  • Fieber

  • systemische Entzündung

  • allgemeines Unwohlsein

  • erhöhte Leukozytose (erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen) während der Schübe

  • Landkartenzunge 

  • Nageldystrophie

  • Gedeihstörung

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Andere Phänotypen der IL36RN-Mutation können sein:

  • damit verbundene pustulöse Erkrankungen

  • palmoplantare Pustulose (der Handflächen und Fusssohlen)

  • Akrodermatitis Continua Hallopeau (Abk. ACH, eine seltene entzündliche Erkrankung, die durch pustulöse Ausbrüche gekennzeichnet ist, die in den Finger- und Zehenspitzen beginnen)

  • akute generalisierte exanthematische Pustulose (ein plötzlicher Hautausschlag, auch pustulöser Arzneimittelausschlag genannt)

 

Schübe können in unregelmässigen Abständen auftreten und Tage bis Wochen andauern, wobei dazwischen einige chronische Symptome bestehen bleiben.

 

Schübe können durch virale und bakterielle Infektionen (z. B. Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, obere Atemwege, Bronchitis, Erkältung und Nebenhöhlenentzündung), Stress, Medikamenteneinnahme (Penicillin, Sulfonamide, Codein, Paracetamol, Metamizol, Acetylsalicylsäure, Verapamil) ausgelöst werden. Absetzen des Drogenkonsums (Retinoid, Methotrexat, Kortikosteroide), Menstruation, Schwangerschaft, Rotwein und chirurgische Eingriffe.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Wenn aufgrund der Symptomatik des Patienten ein Verdacht auf DIRA besteht, sollten Gentests durchgeführt werden.

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Behandlungen

DITRA kann mit verschiedenen biologisch hemmenden Medikamenten behandelt werden, darunter TNF-alpha (Adalimumab), IL-12/23 (Ustekinumab) und IL-17 (Secukinumab) sowie IL-1 (Anakinra). Es können auch topische und orale Steroide, Vitamin D3 und Acitretin verwendet werden.

 

Zu den weiteren Behandlungen gehörten:

  • intravenöses Methylprednisolon (Steroide)

  • Cefotaxim und Cotrimoxazol (Antibiotika)

  • Methotrexat (DMARD)

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Labortests und -ergebnisse

Es sollten Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um auf Erhöhungen des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) zu achten. Es sollte ein grosses Blutbild (CBC) durchgeführt werden, um die Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC) zu messen und eine Leukozytose mit Neutrophilie zu identifizieren. Asthenie oder Muskelschwäche können durch Nerventests und Bildgebung festgestellt werden. Hautbiopsien können verwendet werden, um eine Infektion festzustellen oder die weitere Diagnose zu klären.

DITRA

Familiäres Mittelmeerfieber (MEFV-Gen) ist eine der häufigsten autoinflammatorischen Erkrankungen. Es handelt sich um eine chronische, lebenslange entzündliche Erkrankung. Insbesondere jüngere Patienten leiden unter wiederkehrenden Fieberepisoden, die mit Bauch-, Brust- und Gelenkschmerzen sowie Schwellungen einhergehen. Diese Episoden bzw. Anfälle werden auch „Schübe“ genannt. Die Krankheit beginnt meist im frühen Kindesalter. Allerdings können Patienten in jedem Alter, sogar bis ins späte Erwachsenenalter, Symptome zeigen.

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Genetik & Epidemiologie

FMF ist eine genetische Erkrankung und das als MEFV bezeichnete Gen, das für die meisten FMF-Fälle verantwortlich ist, wurde auf Chromosom 16p13AE3 identifiziert. Das MEFV-Gen kontrolliert ein Protein namens Pyrin, das eine Rolle bei der Kontrolle von Entzündungen spielt. Wenn dieses Gen einen Defekt aufweist, ist die Entzündung fehlreguliert und bei den Patienten kommt es zu Fieberepisoden (hohe oder niedrige Temperaturen), Schmerzen und anderen Symptomen, die sich auf Gelenke und Organe auswirken können.


FMF wird autosomal-rezessiv vererbt, es sind jedoch auch De-novo-Mutationen (spontane Mutationen) möglich. Patienten können heterozygot (eine Mutation), zusammengesetzt heterozygot (zwei verschiedene einzelne Mutationen) oder homozygot (haben zwei gleiche Mutationen) sein. Menschen können Träger von FMF-Mutationen sein und asymptomatisch (keine Symptome) sein.


In Familien, in denen es jemanden mit FMF gibt, gibt es oft mehrere betroffene Mitglieder. Manchmal ist es nicht so offensichtlich, weil es sich möglicherweise um eine weniger schwerwiegende Form handelt. Es ist immer gut, die Eltern zu fragen und nicht nur symptomatische, sondern auch asymptomatische Familienmitglieder testen zu lassen.


Patienten mit nur einer Mutation machen 20–25 % der Bevölkerung aus. Es gibt auch Patienten ohne Mutationen (negative Genetik für das MEFV-Gen), die 20 % der FMF-Population ausmachen. In der Literatur gibt es mindestens 100 Arbeiten, die genetische Befunde bei Patientenkohorten beschreiben. Aus diesen Beschreibungen geht hervor, dass nur 50 % der Patienten zwei Mutationen tragen.


FMF kann Individuen jeder ethnischen Gruppe betreffen, kommt jedoch häufiger in der Mittelmeerbevölkerung vor (unabhängig davon, wo sie leben), einschliesslich Individuen armenischer, türkischer, arabischer, sephardischer und aschkenasischer jüdischer, griechischer, italienischer und spanischer Abstammung. FMF-Patienten kommen auch in diesen Ländern vor, um nur einige zu nennen: Vereinigte Staaten, Melungeons (südliche Appalachen), Kanada, Deutschland, Belgien, Frankreich, Niederlande, Vereinigtes Königreich, Schweden, Argentinien, Brasilien, Georgien, Russland, Australien, osteuropäische Länder , Japan, China usw.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

FMF-Patienten leiden in der Regel unter wiederkehrenden Anfällen starker Bauchschmerzen (bei 95 % der Patienten). Obwohl Bauchschmerzen und Fieber zu den häufigsten Symptomen gehören, sind die Entzündungsziele von FMF die „serösen“ Membranen, die die Körperhöhlen und Gelenke auskleiden und die wichtigsten Organe umgeben. Entzündliche Episoden können jede dieser Membranen betreffen und zu Pleuritis (Brustschmerzen), Perikarditis (Schmerzen um das Herz), Synovitis (Gelenkschmerzen) und, wie oben erwähnt, Peritonitis (Bauchschmerzen) führen. Weitere häufige Symptome sind schmerzhafte Kopfschmerzen (aseptische Meningitis), Hautausschläge (erysipelartig, psoriasisartig, Ekzem), Durchfall/Verstopfung, Erbrechen, Schwindel, Ohnmacht, Müdigkeit, Tachykardie, erhöhter Blutdruck, Hitzewallungen und Schüttelfrost sowie Atemschwierigkeiten. Die Gelenkbeteiligung ist eines der wesentlichen Merkmale von FMF. Arthritis bei FMF ist typischerweise monoartikulär oder oligoartikulär und betrifft am häufigsten Gelenke der Knie, Knöchel, Hüften und Handgelenke. Spondylitis ist ein weiteres Merkmal einer Beteiligung des Bewegungsapparates, das häufig bei FMF auftritt.


Es handelt sich um eine Hauterscheinung des Familiären Mittelmeerfiebers (FMF), das meist an den unteren Extremitäten auftritt und durch körperliche Anstrengung hervorgerufen werden kann. Es handelt sich um eine sehr schmerzhafte rote Verfärbung der Knöchel, die normalerweise drei Tage anhält und mit Fieber einhergeht. Sie betrifft etwa 7 bis 40 % der FMF-Patienten. Der Ausschlag erscheint als empfindliche, erhabene, erythematöse (rote) Läsionen, die einer akuten infektiösen Zellulitis ähneln und normalerweise einseitig am Unterschenkel, Knöchel oder Fuss auftreten.


Fast alle Patienten mit FMF leiden unter schmerzhaften Bauchattacken. Der Schmerz und die Druckempfindlichkeit können anfänglich fokal sein, meist im Unterbauch, und können sich dann immer weiter ausbreiten. Manchmal wird unnötigerweise eine explorative Laparotomie oder sogar eine Appendektomie durchgeführt. Wiederkehrende Anfälle einer Bauchfellentzündung können zu Verwachsungen führen und bei weiblichen Patienten möglicherweise zu Dünndarmverschluss oder Unfruchtbarkeit führen.

 

Klinisch kann FMF in drei Phänotypen unterschieden werden:

  • Typ 1, der häufig mit wiederkehrenden kurzen Entzündungs- und Serositis-Episoden einhergeht, einschliesslich Fieber, Peritonitis, Synovitis, Pleuritis, aber auch Perikarditis-, Orchitis- oder Meningitis-Episoden. Die Symptome und der Schweregrad variieren zwischen den betroffenen Personen und sogar zwischen Mitgliedern derselben Familie, die an FMF leiden.

  • Typ 2, gekennzeichnet durch den Nachweis einer reaktiven Amyloid-assoziierten (AA) Amyloidose, der schwersten Komplikation von FMF, als erste klinische Manifestation der Krankheit bei einer ansonsten asymptomatischen Person. Amyloidose, die zu Nierenversagen führen kann, ist unbehandelt die schwerste Komplikation.

  • Typ 3 bezeichnet den „stillen“ homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten Zustand, in dem zwei MEFV-Mutationen ohne Anzeichen oder Symptome von FMF oder AA-Amyloidose nachgewiesen werden.

 

In den letzten Jahren wurde beobachtet, dass auch heterozygote Mutationsträger an FMF erkranken können.

 

FMF-Schübe dauern normalerweise zwischen 1 und 3 Tagen. Andere Arten von Schübe- oder Bauchschmerzattacken variieren in der Häufigkeit und können einmal pro Woche mit einer durchschnittlichen Dauer von 3 bis 7 Tagen oder seltener als ein paar Mal pro Jahr oder weniger auftreten. Die Dauer und Schwere der Episoden kann sogar innerhalb derselben Familie variieren. Die Temperaturschwankungen können während der Episoden hoch oder niedrig sein und vor, während, nach oder unabhängig von anderen Symptomen auftreten. Es gibt atypische Fälle, in denen Patienten nie Fieber haben oder später im Leben Fieber entwickeln.

 

Bei den meisten Patienten während eines Schubs sind die Reaktanten in der akuten Phase erhöht und möglicherweise erhöhte weisse Blutkörperchen, Leberenzyme usw. Es gibt Fälle von FMF-Patienten, die keine erhöhten Entzündungsmarker (CRP, BSG, WBC) aufweisen.

 

Infektionen, Unfälle, Menstruation, körperliche Anstrengung (z. B. Sport), Klimaveränderungen (Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Kälte/Heisse, Regen usw.), Stress, Krankheit, Emotionen (positiv oder negativ), bestimmte Lebensmittel (Milchprodukte, Gluten), Schlafmangel.

 

Es ist wichtig zu bedenken, dass die verschriebene Behandlung NIEMALS abgebrochen werden sollte (z. B. Colchicin, biologische Medikamente), unabhängig davon, welche Nahrungsergänzungsmittel ein Patient ausprobiert.

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Diagnose & Diagnosekriterien

FMF wird häufig anhand der klinischen Symptome bestimmt, insbesondere wenn keine genetische Untersuchung verfügbar ist. Den Patienten sollte Colchicin auch dann angeboten werden, wenn sie nur eine heterozygote Mutation tragen.

 

Livneh-Diagnosekriterien für die Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers

Die Voraussetzungen für die Diagnose einer FMF sind ≥1 Hauptkriterium oder ≥2 Nebenkriterien oder 1 Nebenkriterium plus 2,5 unterstützende Kriterien oder 1 Nebenkriterium plus ≥4 der ersten 5 unterstützenden Kriterien.

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Hauptkriterien:

  • Peritonitis (generalisiert)

  • Pleuritis (einseitig) oder Perikarditis

  • Monoarthritis (Hüfte, Knie oder Knöchel)

  • Isoliertes Fieber

 

Nebenkriterien, unvollständige Anfälle, die einen oder mehrere Bereiche betreffen:

  • Bauch

  • Lunge

  • Gelenke

  • Belastungsbedingte Beinschmerzen

  • Ansprechen auf Colchicin

 

Unterstützende Kriterien:

  • Familiengeschichte von FMF

  • entsprechende ethnische Herkunft

  • Alter <20 Jahre bei Krankheitsbeginn

  • Merkmale von Anfällen

  • Schwerwiegend, erfordert Bettruhe

  • Spontane Remission

  • Symptomfreies Intervall

  • Vorübergehende Entzündungsreaktion mit einem oder mehreren abnormalen Testergebnissen für die Anzahl der weissen Blutkörperchen, die Blutsenkungsgeschwindigkeit, das Serumamyloid A und/oder Fibrinogen

  • Episodische Proteinurie/Hämaturie

  • Unproduktive Laparotomie oder Entfernung des weissen Blinddarms

  • Blutsverwandtschaft der Eltern

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für Familiäres Mittelmeerfieber. Allerdings können Behandlungen mit Colchicin und Biologika helfen, die Symptome zu lindern, Anfällen vorzubeugen und entzündungsbedingte Komplikationen zu reduzieren.

 

Colchicin

Colchicin ist der Goldstandard zur Behandlung von FMF und wird für alle Patienten unabhängig von der Häufigkeit und Intensität von Schübe empfohlen. Die Behandlung mit Colchicin sollte sofort nach Feststellung der klinischen Diagnose begonnen und auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Patienten sollten alle Arzneimittelreaktionen oder Nebenwirkungen mit ihrem Arzt besprechen.

 

Die Behandlung von FMF zielt darauf ab, diese beiden Ziele zu erreichen:

  • Um zu verhindern, dass der Patient einen Schub bekommt, oder um die klinischen Anfälle zu minimieren

  • Zur Unterdrückung chronischer subklinischer Entzündungen (erhöhte Entzündungsmarker, insbesondere SAA-Protein) und der Entwicklung einer sekundären Amyloidose sowie anderer Langzeitkomplikationen

 

Das Hauptziel besteht darin, die Lebensqualität der Patienten durch eine Verringerung der Häufigkeit und Intensität der Schübe zu verbessern. Bei Patienten mit schwereren FMF-Formen ist jedoch eine vollständige Beendigung der Anfälle möglicherweise nicht möglich.


Gemäss den EULAR-Empfehlungen zur Behandlung des Familiären Mittelmeerfiebers sollte die Anfangsdosis von Colchicin 0,5 mg oder 0,6 mg (amerikanische Dosierung) betragen.

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Biologika

Als Colchicin-resistent gelten Patienten, die jeden Monat weiterhin einen oder mehrere Schübe haben, obwohl sie mindestens sechs Monate lang die maximal verträgliche Dosis erhalten haben. Bei diesen Patienten sind alternative biologische Behandlungen angezeigt. Eine biologische Behandlung wie eine Anti-Interleukin-1-Therapie (Anakinra, Canakinumab und Rilonacept, nur USA) muss in Betracht gezogen werden und ist die zweite Therapielinie für Patienten, die Colchicin nicht vertragen oder resistent gegen Colchicin sind. Es wird empfohlen, Colchicin zusammen mit alternativen biologischen Therapien zu verabreichen, sofern der Patient das Medikament in jeder Dosierung verträgt, da es das Risiko einer Amyloidose trotz anhaltender Anfälle weiter verringern kann.


Eine Therapie mit Interleukin 6 (IL-6) (Tocilizumab) hat sich als wirksam erwiesen, um die Amyloidose zu verbessern und die Häufigkeit wiederkehrender Anfälle bei Patienten mit FMF zu verringern, falls IL-1-Biologika nicht wirksam sind oder vom Patienten nicht vertragen werden.

 

Zusätzliche Medikamente

Darüber hinaus sind häufig Medikamente wie Kortikosteroide, Schmerzmittel, Antihistaminika, Opioide und Antibiotika erforderlich, um die entzündlichen Symptome von FMF zu behandeln.

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Labortests und -ergebnisse

Zur Überwachung der Leberenzyme, des vollständigen Zellblutbildes, der Nierenfunktion, der Kreatininphosphokinase (CPK) und zur Erkennung einer Proteinurie werden Labortests empfohlen. Die bevorzugten APR sind SAA-Protein und CRP.


Wenn ein Biologikum zur Behandlung verwendet wird, ist es wichtig, eine Antibiotikabehandlung zu erhalten, falls ein Patient an einer Nebenhöhlen-, Atemwegs- oder anderen schweren Infektion leidet. Patienten, die Biologika einnehmen, sind anfälliger für eine Infektion, die eine sofortige Behandlung erfordert.

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Pregnancy

MEFV-Patientinnen, die schwanger werden könnten, benötigen möglicherweise weitere Informationen zur Sicherheit der Colchicin-Behandlung während der Empfängnis, Schwangerschaft und Stillzeit.

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Amyloidose bei FMF-Patienten

Im Durchschnitt dauert es ca. 17 Jahre vom Ausbruch der Krankheit bis zur Entwicklung einer AA-Amyloidose. Die auffälligste klinische Manifestation der AA-Amyloidose ist eine Nierenfunktionsstörung (akutes Nierenversagen), wobei die Mehrheit der Patienten an einer Protein-Harn-Nierenerkrankung leidet. Bei Patienten mit FMF und Proteinurie ist eine Nierenbiopsie erforderlich, um die Diagnose einer Amyloidose zu bestätigen. Nähere Einzelheiten hierzu besprechen Sie bitte mit dem behandelnden Arzt.

FMF

HA20 (A20-Haploinsuffizienz) ist eine meist früh/juvenil auftretende autoinflammatorische Erkrankung, die Behçet ähnelt. Zu den HA20-Symptomen gehören wiederkehrendes Fieber, aphthöse Stomatitis (Geschwüre im Mund), Geschwüre im Genitalbereich und Darmsymptome. Diese Symptome können autoimmune Merkmale aufweisen und sind möglicherweise schwer von anderen autoinflammatorischen Erkrankungen zu unterscheiden.

 

Patienten mit HA20 sind jugendlich und ähneln teilweise denen mit Morbus Behçet, aber ihr Phänotyp (Phänotyp sind die beobachtbaren Merkmale eines Organismus, die sich aus der Interaktion seines Genotyps [gesamte genetische Vererbung] ergeben) unterscheidet sich von denen des klassischen Morbus Behçet. Die Patienten mit HA20 zeigten eine übermässige Produktion von proinflammatorischen Zytokinen. Proinflammatorische Zytokine sind während der Schübe erhöht. Die Erkrankung resultiert aus einer unangemessenen Aktivierung von Entzündungszytokinen; eine Behandlung mit Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmern kann hilfreich sein.

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Genetik & Epidemiologie

Mutationen im TNFAIP3-Gen verursachen eine Haploinsuffizienz von A20 (HA20).

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Früh einsetzende systemische Entzündungen, wiederkehrendes Fieber, Arthralgie/Arthritis, Hautläsionen, Muskel-Skelett-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse/Psoriasis/atopische Dermatitis, wiederkehrende orale, genitale und/oder gastrointestinale Geschwüre sind die charakteristischen Merkmale von HA20. Häufigkeit und Intensität anderer klinischer Manifestationen, einschliesslich Augenproblemen, Gefässproblemen und ZNS-Symptomen, können variieren.
Die Dauer der Schübe beträgt durchschnittlich 1 Tag bis 2 Wochen und die Häufigkeit ist unterschiedlich. Bei Schüben sind proinflammatorische Zytokine erhöht.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Aufgrund der grossen Heterogenität von HA20 ist es nahezu unmöglich, klinische Diagnosekriterien festzulegen. Daher ist für eine endgültige Diagnose von HA20 eine genetische Sequenzierung erforderlich.

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Behandlungen

Behandlungsschemata können auf der Schwere der Erkrankung und dem Ort der Mutation basieren. Zu den Behandlungen können Colchicin, biologische IL-1- oder TNFα-Inhibitoren, Sulfasalazin und Thalidomid gehören. Kortikosteroide und Immunsuppressiva sind häufig wirksame Behandlungen, und in refraktären Fällen können Zytokinantagonisten eingesetzt werden.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Labortests gehören ein differenziertes Blutbild, C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG). Weitere Tests sollten Ferritin/Speicherung, Fibrinogen, Blutplättchen, Albumin und Triglyceride umfassen.


Zu den Befunden können erhöhte weisse Blutkörperchen (WBC), C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) gehören. Patienten sollten getestet werden und möglicherweise positiv auf antinukleäre Antikörper, Anti-Sjögren-Syndrom-Antigen A, dsDNA, Rheumafaktor, Coombs-Test und Schilddrüsenantikörper sein.

HA20

MKD ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die durch klinisch wiederkehrende Fieberepisoden gekennzeichnet ist, die mit Hautausschlag, Bauchschmerzen, geschwollenen Lymphknoten usw. einhergehen. HIDS ist die weniger schwere Form und MA kommt seltener vor und weist ein schwerwiegenderes Erscheinungsbild auf. Amyloidose und Wachstumsverzögerung sind zwar selten, aber die beiden schwerwiegenden möglichen Komplikationen dieser Krankheit. Der Beginn liegt typischerweise im Säuglingsalter.

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Genetik & Epidemiologie

HIDS wird durch Mutationen im Gen MVK verursacht, das das Enzym Mevalonatkinase produziert, und wird autosomal-rezessiv vererbt. Bei den meisten Betroffenen handelt es sich um Personen westeuropäischer Abstammung, etwa 60 % davon sind Niederländer oder Franzosen, aber auch andere ethnische Gruppen sind davon betroffen. Ein aktueller Fall zeigte eine HIDS-ähnliche Präsentation in einem verwandten Gen PMVK (Phosphomevalonatkinase) und in Zukunft könnte es relevant sein, dieses Gen zu sequenzieren. HIDS hat eine Inzidenz von 1:50.000 bis 1:5.000.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Zu den wiederkehrenden Symptomen während der Schübe gehören:

  • Fieber

  • Schüttelfrost

  • Kopfschmerzen

  • Schwellung der Lymphknoten (Lymphadenopathie) im Nacken

  • Bauchschmerzen

  • Arthralgie (Schmerzen)

  • Ausschlag (nicht wandernder makulopapulöser Ausschlag)

  • Arthritis (Gelenkentzündung)

  • Serositis

  • Müdigkeit

 

Weitere Symptome sind:

  • Übelkeit

  • Geschwüre im Mund-/Genitalbereich

  • Durchfall

  • Hepatomegalie (Vergrösserung der Leber)

  • Splenomegalie (Vergrösserung der Milz)

  • Erbrechen

 

Die Hautläsionen oder der Ausschlag können als urtikariaartig (nesselsuchtartig), rötlich (erythematös), kleine flache Flecken (Makula), erhabene Beulen (Papeln oder Knötchen) sowie masernartig (morbilliform) beschrieben werden. Weniger häufige Hautausschläge sind Petechien und Purpura Schönlein-Henoch. Bei einigen Patienten kann es zu einer Pharyngitis kommen. Betroffene Kinder haben oft einen hohen Fieberanstieg, der zu Fieberkrämpfen führen kann. Kinder haben auch häufiger eine vergrösserte Milz.


Der erste Schub tritt normalerweise im Säuglingsalter vor dem 1. Lebensjahr auf. Oft kommt es zu einem plötzlichen Fieberanfall ohne damit verbundene Infektion. Die meisten Schübe dauern drei bis sieben Tage und treten etwa alle ein bis zwei Monate auf. Die Häufigkeit und der Schweregrad von Schubepisoden variieren im Laufe des Lebens stark von Mensch zu Mensch. Schübe können spontan auftreten oder durch Impfungen, Infektionen, körperlichen und/oder emotionalen Stress und Traumata (z. B. Unfälle, Operationen) ausgelöst werden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Eine HIDS-Diagnose basiert auf einer gründlichen klinischen Untersuchung, der Identifizierung charakteristischer Symptome (z. B. lebenslang wiederkehrendes Fieber, das nicht auf eine Infektion zurückzuführen ist) und einer Vielzahl von Blut- und Urintests. Hohe Immunglobulin-D-Spiegel (IgD) weisen auf einen Mevalonatkinase-Mangel hin, bestätigen jedoch keine Diagnose. Es gibt Patienten mit normalen IgD-Spiegeln, während andere möglicherweise erhöhte IgA-Werte aufweisen. Einige Patienten äussern sich auch nicht. Patienten mit Mevalonazidurie (MA) können unter Entwicklungsverzögerung, Gedeihstörung, Netzhautdystrophie, Katarakt und Uveitis, leichten Gesichtsdeformationen, Leber-/Milzvergrösserung, Anämie und Myopathie (Muskelschwäche) leiden. Wachstum und Entwicklung werden bei HIDS im Gegensatz zu MA normalerweise nicht beeinträchtigt.

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Behandlungen

Gezielte biologische Behandlungen, die Interleukin-1 blockieren, wie Canakinumab und Anakinra, sind die Standardbehandlung für HIDS. Andere Medikamente können sein: Kortikosteroide (insbesondere bei Krankheitsschüben), Colchicin und NSAIDs. Es kann auch ein IL-6-Inhibitor (Tocilizumab) verwendet werden.

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Labortests und -ergebnisse

HIDS-Patienten weisen während der Schübe erhöhte Entzündungsmarker auf: Leukozytenzahl (Leukozytose), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA).


Ein Urintest kann einen hohen Mevalonatsäurespiegel ergeben, was auf einen Mevalonatkinasemangel hinweist. Allerdings haben viele Menschen mit dieser Störung ausserhalb ihrer Schübe normale Mevalonatsäurespiegel. Patienten mit Amyloidose weisen jedoch dauerhaft erhöhte Proteinkonzentrationen im Urin auf.

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Schwangerschaft

HIDS ist nicht mit Komplikationen während der Schwangerschaft verbunden und die Häufigkeit von Schüben ist geringer. Da HIDS autosomal-rezessiv vererbt wird, wird es nicht in der Gebärmutter auf den Fötus übertragen.

HS

Hidradenitis suppurativa (HS), auch Acne inversa genannt, ist eine schmerzhafte, lang anhaltende entzündliche Hauterkrankung, die sich unter der Haut bildet. Es ist gekennzeichnet durch anhaltende oder wiederkehrende, geschwürartige Knötchen, Abszesse und Narbenbildung an den Luftfollikeln, wo sich Schleimdrüsen befinden, die die Leistengegend, das Gesäss, die Brüste und die Achselhöhlen betreffen.


Sie beginnt oft nach der Pubertät und kann viele Jahre anhalten und sich mit der Zeit verschlimmern. Bei Frauen kommt es dreimal häufiger vor als bei Männern. Bei Frauen kann es jedoch in den Wechseljahren verschwinden.
HS hat schwerwiegende Auswirkungen auf das tägliche Leben und das emotionale Wohlbefinden des Patienten. Eine kombinierte medizinische und chirurgische Therapie kann helfen, die Krankheit zu bewältigen und Komplikationen vorzubeugen.

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Genetik & Epidemiologie

Während die genaue Ursache von HS unbekannt ist, deuten Hinweise darauf hin, dass genetische Faktoren in PSTPIP1, NCSTN, PSEN1, PSENEN und AIM2 aufgrund der Familienanamnese, über die bei etwa einem Drittel der Patienten berichtet wird, eine Rolle bei der Entwicklung dieser Erkrankung spielen können. Variationen in den γ-Sekretase-Genen treten hauptsächlich in familiären Fällen mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster auf. Die HS-Inzidenz liegt in verschiedenen Ländern bei 6 pro 100.000 Menschen.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Hidradenitis suppurativa kann einen oder mehrere Bereiche des Körpers betreffen. Zu den Anzeichen und Symptomen dieser Krankheit gehören:

  • Mitesser – Mitesser treten an kleinen, narbigen Hautstellen auf, oft paarweise.

  • Erbsengrosse Klumpen – Die Erkrankung beginnt meist mit einem einzelnen, schmerzhaften Knoten unter der Haut, der über Wochen oder Monate bestehen bleibt. Später können sich weitere Beulen bilden, meist an Stellen, an denen Sie mehr Schweiss- und Talgdrüsen haben oder an denen die Haut aneinander reibt, etwa an den Achselhöhlen, in der Leistengegend, am Gesäss und an den Brüsten.

  • Beulen oder Wunden – Beulen oder Wunden können sich vergrössern, aufbrechen und Eiter absondern, was zu einer Infektion und einem Geruch führt.

  • Tunnel – Mit der Zeit bilden sich Tunnel unter der Haut, die diese Drüsenklumpen verbinden und schmerzhafte Wunden verursachen, die normalerweise nicht sehr schnell heilen. Darüber hinaus können sie Blut und Eiter abfliessen lassen, wodurch eine Infektion entstehen kann.

 

HS-Schübe variieren von Person zu Person und können durch Hitze, Stress und körperliche Betätigung ausgelöst werden. Ein Schub kann 1-2 Wochen dauern. Fettleibigkeit und Rauchen sind stark mit HS verbunden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose HS wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Für eine Hidradenitis suppurativa müssen drei diagnostische Kriterien erfüllt sein: typische Läsionen, Auftreten in einem oder mehreren der Prädilektionsgebiete und dass sie chronisch und/oder rezidivierend sind. Es werden verschiedene Ergebnismasse verwendet, darunter vom Patienten berichtete Schmerz- und Juckreizskalen, der Dermatology Life Quality Index und das Hurley-Staging.

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für HS, aber es kann behandelt werden. Es ist wichtig, einen Behandlungsplan zur Kontrolle der Krankheit und zur Linderung der Symptome zu haben. Es stehen mehrere Behandlungen zur Verfügung.

 

There are several treatments available:

  • Antibiotika gegen bakterielle Infektionen

  • Orale Behandlungen wie Hormontherapien, immunmodulatorische und Steroide

  • Andere systemische medizinische Behandlungen, die Off-Label angewendet werden: Acitretin, Dapson, Colchicin oder Metformin

  • Biologika wie TNF-Blocker, IL-17/23-Blocker, IL-1

 

Weitere Medikamente werden derzeit untersucht.

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Labortests und -ergebnisse

HS-Patienten können erhöhte Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungs-geschwindigkeit (BSG) und Zytokinspiegel aufweisen. Serum-IL-6, CRP und ESR sind wirksame Biomarker zur Beurteilung des Schweregrads von HS.

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Schwangerschaft

HS kann sich während der Schwangerschaft verschlimmern, da eine Studie zeigte, dass die Hälfte der Frauen, die an HS teilnahmen, eine Verschlechterung der Symptome während der Schwangerschaft und in den Monaten nach der Geburt erlebte. Schwangere Frauen haben häufiger einen Kaiserschnitt und schwangerschaftsbedingten Bluthochdruck (Hypertonie). Es ist wichtig, während der Schwangerschaft von einem Dermatologen überwacht zu werden.

IRP

Eine rezidivierende Perikarditis ist eine relativ häufige Komplikation einer akuten Perikarditis. Bei etwa 20 % der Patienten lässt sich jedoch keine spezifische Ursache identifizieren, und die Krankheit wird als idiopathische rezidivierende Perikarditis (IRP) bezeichnet.


Eine rezidivierende Perikarditis tritt auf, wenn die Symptome einer akuten Perikarditis nach einem beschwerdefreien Zeitraum von mindestens vier bis sechs Wochen wieder auftreten.


IRP gilt derzeit als seltene autoinflammatorische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden steriler Entzündungen gekennzeichnet ist. Eine rezidivierende Perikarditis kann auch als Symptom bei monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen wie FMF und TRAPS auftreten.


Bei einer Perikarditis handelt es sich um eine Schwellung und Reizung des Herzbeutels, eines sackartigen Organs mit zwei dünnen Gewebeschichten, die das Herz umgeben, um es an Ort und Stelle zu halten und seine Funktion zu unterstützen. Eine kleine Menge Flüssigkeit hält die Schichten getrennt und verringert die Reibung beim Herzschlag.


Aus unbekannten Gründen leiden einige Patienten mit dieser Erkrankung unter starken Schmerzen in der Brust, da das Gewebe anschwillt und gereizt wird. Darüber hinaus besteht das Risiko einer Flüssigkeitsansammlung rund um das Herz, die zu anderen medizinischen Problemen führen kann.

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Genetik & Epidemiologie

Ein genetisches Screening wird für Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Perikarditis, Autoimmunerkrankungen, Vaskulitis, Bindegewebserkrankungen oder autoinflammatorischen Erkrankungen empfohlen.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Brustschmerzen sind das häufigste Symptom einer Perikarditis und äussern sich meist als stechender Schmerz. Bei anderen kann es jedoch zu dumpfen, schmerzenden oder drückenden Schmerzen in der Brust kommen.


Perikarditis-Schmerzen treten meist hinter dem Brustbein oder auf der linken Brustseite auf und können sich auf die linke Schulter und den Nacken ausbreiten. Es verschlimmert sich tendenziell beim Husten, im Liegen oder beim tiefen Einatmen. Sitzen oder Vorbeugen kann helfen, Symptome und Schmerzen zu lindern.

 

Weitere Anzeichen und Symptome einer Perikarditis sind:

  • Husten

  • Müdigkeit

  • Schwellung der Beine

  • Leichtes Fieber

  • Herzklopfen (Pochen oder Herzrasen)

  • Kurzatmigkeit

  • Schwellung des Bauches

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die idiopathische rezidivierende Perikarditis gilt als autoinflammatorische Erkrankung, wenn charakteristische Merkmale wie rezidivierende Episoden mit Fieber und hohen Akutphasenreaktanten [C-reaktives Protein (CRP), Erythrozytensedimentationsrate (ESR)] in Abwesenheit spezifischer Autoantikörper oder autoreaktiver T-Zellen vorliegen.

 

Die Diagnose einer akuten Perikarditis sollte auf dem Vorliegen von mindestens zwei der folgenden vier Kriterien basieren:

  • Charakteristischer Brustschmerz

  • Perikardiale Reibungsreibung

  • Charakteristische elektrokardiographische Veränderungen

  • Neuer oder sich verschlimmernder Perikarderguss

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Behandlungen

Nach den neuesten Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) gibt es drei Behandlungsstufen für rezidivierende Perikarditis.

 

NSAID + Colchicin

Die erste Behandlungslinie besteht aus einer Kombination von Aspirin (ASS) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen, Indomethacin und Colchicin.

 

Kortikosteroiden + Colchicin

Die zweite Behandlungslinie besteht aus Kortikosteroiden (Prednison oder Äquivalent) und Colchicin für Patienten, die NICHT auf Aspirin oder NSAR ansprechen oder diese nicht vertragen. Trotz dieses Behandlungsansatzes sprechen einige Patienten entweder nicht auf die oben genannten Therapien an oder vertragen diese nicht.

 

IL-1-Biologika oder Azathioprin oder intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Ungefähr 5 % der Patienten mit rezidivierender Perikarditis erreichen mit dem Second-Level-Ansatz keine Remission. Die dritte Behandlungslinie richtet sich an diese kleine Untergruppe von Patienten mit refraktärer Perikarditis. Zu den Behandlungsoptionen gehören IL-1-Biologika, Azathioprin und IVIG-Ersatz. Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen zeigen (keine Symptome und normales CRP), werden NSAIDs und Kortikosteroide schrittweise ausgeschlichen und abgesetzt, gefolgt von einem Ausschleichen und Absetzen von Colchicin (mindestens für 6 Monate).

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Labortests und -ergebnisse

Eine Laboruntersuchung einschließlich der Beurteilung von Entzündungen und Myokardschäden wird ebenfalls empfohlen. Die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) kann hilfreich sein, wenn die Diagnose unsicher ist, die echokardiographische Bildgebung schwierig ist oder eine Myokardbeteiligung vermutet wird.

Das Majeed-Syndrom ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die im frühen Säuglingsalter bis zum Alter von 2 Jahren auftritt und wiederkehrendes Fieber, Anämie, Magen-Darm-Symptome, vergrösserte Milz/Leber und neutrophile Dermatose/Sweet-Syndrom verursacht. CRMO (chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis) und Knochenschmerzen sind ebenfalls vorhanden und können zu Gelenkschwellungen und Kontrakturen beitragen.​

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Genetik & Epidemiologie

Das Majeed-Syndrom wird durch Mutationen im LPIN2-Gen verursacht und wird autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass zwei Kopien des mutierten Gens erforderlich sind. Obwohl die Mutterträger in der Regel keine Anzeichen und Symptome der Erkrankung zeigen, können einige an Psoriasis leiden. Die Inzidenz des Majeed-Syndroms ist selten (1/1.000.000 Kinder). Bisher wurden nur wenige Familien mit dem Majeed-Syndrom identifiziert, und diese stammen überwiegend aus dem Nahen Osten.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Die Krankheit ist durch Fieberepisoden und schmerzhafte Gelenkschwellungen gekennzeichnet, die zu Komplikationen führen können, die das Knochenwachstum beeinträchtigen und Gelenkdeformitäten verursachen können. Wachstumsmuster können beeinträchtigt sein. Weitere Symptome können Schwäche, Kurzatmigkeit und Müdigkeit aufgrund des Mangels an roten Blutkörperchen aufgrund einer angeborenen dyserythropoetischen Anämie sein. Bei den Patienten können auch Hautprobleme wie schmerzhafte Blasen oder erhabene Beulen (Sweet-Syndrom) auftreten, die sich im Gesicht, am Hals und an den Armen äussern können. Häufige Symptome sind Lebervergrösserung (Hepatomegalie), Milzvergrösserung (Splenomegalie) und Durchfall mit Bauchschmerzen.

 

In der Regel kommt es monatlich zu mehreren Schubepisoden, die mit Fieber, Schmerzen und Gelenkschwellungen einhergehen und mehrere Tage anhalten.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose basiert auf einer genetischen Untersuchung.

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Behandlungen

Zu den Behandlungen gehören nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAR), Kortikosteroide, Colchicin, TNF-α-Blocker und IL-1-Hemmer. Zur Behandlung von Knochen- oder Gelenkproblemen kann eine Physiotherapie angeordnet werden, und Bluttransfusionen können bei der Anämie hilfreich sein.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Labortests gehören die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), das C-reaktive Protein (CRP), das Serumamyloid A (SAA) und das vollständige Blutbild (CBC) bei Anämieproblemen. Bildgebende Untersuchungen werden empfohlen.

HIDS/MKD

Die NLRP12-assoziierte autoinflammatorische Erkrankung, früher bekannt als Guadeloupe-Fieber-Syndrom, ist durch episodisches Fieber, wiederkehrenden Urtikaria-Ausschlag, Arthralgie, Myalgie und Kopfschmerzen gekennzeichnet. Das Erkrankungsalter ist unterschiedlich und beginnt meist im Säuglingsalter. Das klinische Erscheinungsbild dieser Erkrankung überschneidet sich mit dem Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS).

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Genetik & Epidemiologie

Die NLRP12-assoziierte autoinflammatorische Erkrankung wird als FCAS2 (Familiäres kaltes autoinflammatorisches Syndrom Typ 2) bezeichnet und durch autosomal-dominante Mutationen im NLRP12-Gen verursacht. Sie ist auch als Monarch-1 bekannt, das an der Hemmung der Entzündungsreaktion beteiligt ist. Eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle reicht aus, um die Krankheit auszulösen.


Prävalenz: <1 / 1.000.000. NLRP12 wurde ursprünglich in zwei Familien aus Guadeloupe (Antillen) identifiziert und weitere Fälle wurden in den USA, Armenien, Frankreich, Italien und Martinique gemeldet.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Bei FCAS2 treten Fieber, Gelenkschmerzen und urtikariabedingter Ausschlag auf, es können aber auch Kopfschmerzen, Arthralgien (häufig an Händen, Knien und Knöcheln), Myalgien, Bauchschmerzen, Schüttelfrost, Gelenkschwellungen, Adenopathie, Mundgeschwüre und Konjunktivitis auftreten. Normalerweise beginnen die Symptome, nachdem sie niedrigen Temperaturen ausgesetzt waren. Die am stärksten betroffenen Patienten können unter einer Schallempfindungsschwerhörigkeit leiden. Hautausschläge, die als juckend oder brennend beschrieben werden können, beginnen oft im Gesicht oder an den Extremitäten und können sich auf den Rest des Körpers ausbreiten. Gelegentlich kann es zu Schwellungen an den Extremitäten kommen.


Die Schübe dauern in der Regel 5–10 Tage, mit Fieber bei 39–40 °C (102–104 °F) und gehen häufig auch mit Hautausschlag, Schmerzen, Müdigkeit und Unwohlsein einher. Patienten weisen häufig mehr als einen Anfall pro Monat auf. Während der Schübe können auch Schüttelfrost, Schwitzen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Durst und Übelkeit auftreten.


Patienten berichten, dass Kälte und körperliche Anstrengung Hauptauslöser für Episoden sind.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose kann auf der Grundlage klinischer Symptome (wiederkehrendes Fieber, Hautausschlag usw.), der Familienanamnese und genetischer Tests gestellt werden. Patienten können während eines Schubes erhöhte Akutphasenreaktanten (CRP usw.) aufweisen oder auch nicht. Gentests helfen dabei, ähnliche Krankheiten wie das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) auszuschliessen.

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Behandlungen

Die Behandlungen für NLRP12 können NSAIDs, Kortikosteroide (z. B. Prednison) und die IL-1-Blockade mit Anakinra und Canakinumab umfassen. Derzeit gibt es keine Medikamente, die für alle Patienten gleichermassen wirksam sind.

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Labortests und -ergebnisse

Laborbefunde wie C-reaktives Protein (CRP), Serum-Amyloid-A-Protein (SAA) und grosses Blutbild (CBC) müssen während eines Schubs unbedingt überwacht werden. Laboruntersuchungen werden auch zwischen den Schüben empfohlen.

Majeed Syndrom

PAAND ist eine seltene Krankheit, die einige klinische Merkmale mit dem familiären Mittelmeerfieber (FMF) gemeinsam hat und sich durch Zytokinunterschiede und die Aktivierung eines bindenden Pyrinmotivs unterscheidet. PAAND ist durch eine chronische systemische Entzündung mit Fieber, Arthralgie, Myalgie und neutrophiler Dermatose (z. B. Akne, Pyoderma gangraenosum) gekennzeichnet. Es können auch gastrointestinale Manifestationen vorhanden sein, die zu Beeinträchtigungen führen können.

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Genetik & Epidemiologie

Gemeldete Fälle von PAAND wurden mit einer dominanten p.S242R-Mutation im MEFV-Gen in Verbindung gebracht. Das MEFV-Gen kodiert für Pyrin, das erhöhte IL-1β-Serumspiegel verursacht. PAAND wird autosomal-dominant vererbt und manifestiert sich im Gegensatz zum familiären Mittelmeerfieber klinisch im Kindesalter mit längeren Fieberepisoden (mehrere Wochen). Um diese Krankheit auszulösen, ist nur eine einzige Kopie der Mutation erforderlich und betrifft 50 % der Kinder erwachsener Patienten.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

PAAND ist durch sterile Hautabszesse, lange Episoden von hohem Fieber, Myalgie, Myositis und Müdigkeit gekennzeichnet und ist nicht durch Serositis oder Amyloidose gekennzeichnet. Die Hauterscheinungen ähneln stark denen von Patienten mit PAPA (pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne); allerdings fehlt den Patienten die pyogene Arthritis. Weitere Symptome sind makulopapulöser und pustulöser Hautausschlag im perioralen Bereich sowie an den oberen und unteren Extremitäten, entzündliche Läsionen der Dammschleimhaut, Bauchschmerzen, Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung, episodische Myalgien und Arthralgien.

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Behandlungen

Colchicin, IL-1β- und TNF-α-Blocker werden zur Behandlung von PAAND eingesetzt.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Labortests sollten Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Serumamyloid A (SAA), HLA-B27, Ferritin und verwandte Laborwerte gehören, da bei diesen Patienten möglicherweise eine Anämie vorliegt. Es können auch Hautbiopsien empfohlen werden.

PFAPA

Das PFAPA-Syndrom ist die häufigste Ursache für periodisches Fieber bei Kindern. Sie beginnt typischerweise in der frühen Kindheit (im Alter zwischen 2 und 5 Jahren) und tritt tendenziell häufiger bei Jungen auf. Kinder wachsen normalerweise aus PFAPA heraus. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Erkrankung in einigen Fällen bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben kann. PFAPA wird weder durch eine Infektion verursacht, noch ist es ansteckend oder mit Antibiotika behandelbar.

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Genetik & Epidemiologie

Bisher wurde kein genetischer Marker für PFAPA identifiziert und seine Ätiologie ist weiterhin unbekannt. Es wird empfohlen, dass Patienten vor Erhalt einer PFAPA-Diagnose klinisch und genetisch auf andere bekannte periodische Syndrome untersucht werden. Eine positive Familienanamnese kann relevant sein.


Negative Genetik bedeutet, dass keine identifizierbaren Varianten für das autoinflammatorische Syndrom gefunden wurden. Dies schliesst jedoch NICHT aus, dass eine autoinflammatorische Erkrankung vorliegt.


Bei vielen Patienten mit klinischen autoinflammatorischen Symptomen wird häufig die Diagnose uSAID (undefinierte systemische autoinflammatorische Erkrankung) gestellt, wenn keine genetische Mutation gefunden wird. Beispielsweise weisen etwa 25–30 % der Patienten mit Familiärem Mittelmeerfieber keine erkennbaren Varianten auf, werden jedoch bei Symptomen mit Colchicin behandelt. Bei 40–60 % der Patienten mit SAIDs (systemische autoinflammatorische Erkrankungen) wird die Diagnose uSAID gestellt.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Zu den PFAPA-Symptomen gehören wiederkehrende Fieberepisoden im Bereich von 38,5 bis 41 °C (101,3 bis 105,8 °F), die etwa 4 bis 5 Tage andauern und alle 3 bis 6 Wochen wiederkehren. Zwischen den Schüben sind die Patienten beschwerdefrei.

 

Weitere klinische Merkmale sind:

  • Halsschmerzen (Pharyngitis)

  • Mandelentzündung

  • Mund- und Krebsgeschwüre

  • geschwollene Lymphknoten (Hals)

  • Bauchschmerzen

  • Übelkeit/Erbrechen

  • Durchfall

  • Beinschmerzen (Arthralgien ohne dauerhafte Gelenk- oder Knochenprobleme)

  • Ermüdung

  • Unwohlsein

  • Kopfschmerzen

  • Fieberkrämpfen

  • Ausschläge (ungewöhnlich)

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Was PFAPA NICHT ist:

PFAPA kann andere rheumatische Erkrankungen, PIDs (primäre Immundefekte), Autoimmunerkrankungen oder autoinflammatorische Erkrankungen imitieren. Um sicherzustellen, dass bei einem Patienten keine Fehldiagnose gestellt wird, sollte das Folgende ein Warnsignal für weitere medizinische Untersuchungen sein:

  • Urtikaria/Ausschläge

  • Atemwegs-/Lungeninfektionen

  • früher Beginn (PFAPA tritt in den ersten Lebensmonaten nicht auf)

  • Proteinurie

  • Symptome, die zwischen den Schüben auftreten

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die PFAPA-Diagnose basiert auf klinischen Befunden und diagnostischen Kriterien:

  • Regelmässig wiederkehrendes Fieber mit frühem Beginn (<5 Jahre) (normalerweise im Alter zwischen 2 und 3 Jahren)

  • Konstitutionelle Symptome ohne Vorliegen einer Infektion der oberen Atemwege und mit mindestens einem der folgenden klinischen Anzeichen:

    • Geschwüre oder Aphthen im Mund (aphthöse Stomatitis)

    • Lymphknoten im Nacken (zervikale Lymphadenitis)

    • Halsschmerzen (Pharyngitis)

  • Völlig asymptomatische Intervalle zwischen den Episoden

  • Normales Wachstum und normale Entwicklung

 

Wenn der Arzt über die Diagnose eines PFAPA-Syndroms nachdenkt, muss er über klare Kenntnisse und ein Verständnis der Differenzialdiagnose verfügen, die Syndrome wie zyklische Neutropenie, erbliche Fieber und Behçet-Krankheit umfasst.


Fieberepisoden, sogenannte Schübe, dauern 4–5 Tage und treten alle 3–6 Wochen wieder auf. Das Syndrom verursacht Fieber sowie Halsschmerzen, Geschwüre im Mund, geschwollene Lymphknoten, Müdigkeit, Schüttelfrost, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen. Zwischen den Episoden sind die Patienten beschwerdefrei und die Schübe klingen spontan ab.

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Behandlungen

Es gibt mehrere Möglichkeiten zur Behandlung von PFAPA und Medikamente können je nach Bedarf des Patienten kombiniert werden.

 

Symptomatisch: NSAR (z. B. Ibuprofen: Advil, Motrin) und Paracetamol (Tylenol) werden zur Behandlung der Symptome von Fieber und Schmerzen eingesetzt.

Abortiv: Kortikosteroide, normalerweise eine Einzeldosis, werden verabreicht, um den Schub und die damit verbundene Entzündung zu stoppen.

Prophylaxe: Um einen PFAPA-Schub zu verhindern, können auch tägliche Medikamente wie Cimetidin (flüssige Form) und Colchicin (Tabletten/Kapseln) verabreicht werden.

Chirurgisch: Patienten, bei denen unter der Anwendung von Kortikosteroiden häufiger Schübe auftreten oder die auf Cimetidin oder Colchicin nicht ansprechen, können sich für beide T&A-Operationen (Tonsillektomie und Adenoidektomie) entscheiden.

 

Es gibt keine Medikamente zur Heilung von PFAPA. Kortikosteroide sind jedoch sehr wirksam bei der Verhinderung der Schübe. Eine Einzeldosis Prednison (1–2 mg/kg), die zu Beginn einer Episode verabreicht wird, kann Fieberanfälle innerhalb weniger Stunden (es kann bis zu 4 Stunden dauern) dramatisch abbrechen. Es kann jedoch länger dauern, bis Geschwüre im Mund verschwinden. Wenn eine Dosis nicht wirksam ist, kann am nächsten Tag oder wie vom Arzt verordnet eine zweite Dosis verabreicht werden. Die Verabreichung dieses Medikaments verhindert nicht zukünftige Krankheitsschübe, und in manchen Fällen kann die Verwendung von Kortikosteroiden dazu führen, dass der Patient häufiger an Krankheitsschüben leidet.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests auf PFAPA sollten ein grosses Blutbild (CBC), C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und Serumamyloid A (SAA – in den USA nicht verfügbar) umfassen und sollten während und zwischen den Schüben überprüft werden sorgen dafür, dass die Entzündung abklingt.

NLRP12

PLCG2 associated antibody deficiency and immune dysregulation (PLAID) is a complex dominantly inherited disease characterized almost universally by cold urticaria (hives), and variably by recurrent bacterial infection, autoimmunity and skin granuloma formation. Several striking phenotypes can emerge from this disease, and the pathophysiology leads to a complex mix of loss and gain of function in cellular signalling.

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Symptoms, Flares & Triggers

Some individuals with PLAID can develop a burn-like rash at birth in areas more likely to get cold, such as the nose. People with PLAID may also have recurrent bacterial infections, autoimmune symptoms and an increased likelihood of developing an autoimmune disorder, and a burning sensation in the throat when eating cold foods.

 

Autoinflammation and PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation (APLAID) is an autosomal dominant systemic disorder characterized by recurrent blistering skin lesions with a dense inflammatory infiltrate and variable involvement of other tissues, including joints, eyes, and the gastrointestinal tract. Affected individuals have a mild humoral immune deficiency associated with recurrent sinopulmonary infections (involving, or affecting the paranasal sinuses and the airway of the lungs), but no evidence of circulating autoantibodies. The symptoms were partially responsive to an IL1 inhibitor and high-dose corticosteroids.

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Treatments

No treatments that target the underlying cause of PLAID and PLAID-like diseases exist, so people with PLAID are advised to avoid allergic triggers by warming rapidly after showers, avoiding drafts, and towelling off sweat. Antihistamines are used to treat allergic reactions.

 

Watch a time-lapse video from the NIH. In this video, once can see infrared footage of the inflammatory response in a person with cold allergy, a condition known as cold urticaria.

PAAND

Das PAPA-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, die sich durch Auswirkungen auf Haut und Gelenke auszeichnet. Betroffen sind Haut und Gelenke bei Kindern und Jugendlichen. PAPA steht für die Erscheinungsformen dieser Erkrankung, darunter pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne, die im Einzelfall unterschiedlich auftreten können.

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Genetik & Epidemiologie

Das PAPA-Syndrom wird durch Mutationen im PSTPIP1-Gen verursacht, die eine erhöhte Pyrinbindung verursachen, was zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und erhöhten IL-1β-Spiegeln führt. Eine einzelne Mutation in diesem Gen bestätigt die genetische Diagnose, da diese Störung autosomal-dominant vererbt wird (Erbkrankheit). Phänotyp-Genotyp-Assoziationen zeigen, dass Patienten mit Cystein-Substitutionen ein schwereres Krankheitsbild haben und möglicherweise ein höheres Risiko für sekundäre Amyloidose haben.


Die Prävalenz des PAPA-Syndroms beträgt weltweit etwa 0,01 Fälle pro 100.000 Personen. Laut einer Arbeit aus dem Jahr 2018 werden in der Literatur 53 Fälle von PAPA-Syndrom gemeldet. Die Krankheit betrifft häufig Kinder, kann sich jedoch bei manchen Erwachsenen auch später im Leben entwickeln und Männer und Frauen gleichermassen betreffen. Fälle des PAPA-Syndroms wurden in Europa, Neuseeland und den USA gemeldet.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Das PAPA-Syndrom geht mit wiederkehrenden Episoden pyogener Arthritis einher und kann bei Krankheitsschüben mit Fieber einhergehen. Zu Beginn der Erkrankung manifestieren sich die Gelenke typischerweise mono- oder oligoartikulär (betroffen sind einige wenige Gelenke), können sich jedoch im Laufe der Zeit polyartikulär entwickeln (betroffen sind viele Gelenke). Die Arthritis ist schwerwiegend und kann zu Gelenkzerstörung, Deformationen, Versteifung und Immobilität durch Knochenverschmelzung (Ankylose) führen. Gelenkröntgenaufnahmen können normal sein oder bei Patienten mit PAPA Erosionen und Deformationen zeigen.


Zystische Akne beginnt meist in der frühen Pubertät und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Akne ist eine nodulozystische Form, die das Gesicht und den oberen Rücken betrifft und unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Pyoderma gangraenosum ist ebenfalls ein Merkmal von PAPA und verursacht grosse, tiefe Hautgeschwüre, die sich typischerweise an den unteren Extremitäten befinden und durch schlechte Heilung und eingerollte Ränder gekennzeichnet sind. Dies ist eines der am schwierigsten zu behandelnden Symptome.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose des PAPA-Syndroms basiert auf klinischen Befunden, einschliesslich Bildgebung, Hautbild, Familienanamnese und Genetik. Die Geschwüre können biopsiert werden und die Pathologie kann eine oberflächliche Ulzeration mit neutrophilem Infiltrat aufweisen. Bei Aknebiopsien können sich eingegrabene und miteinander verbundene Abszesse und Narben zeigen. Andere neutrophile Dermatosen wie das Sweet-Syndrom sollten ausgeschlossen werden.

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Behandlungen

Kortikosteroide sind bei der Behandlung sowohl artikulärer als auch kutaner Manifestationen nützlich, obwohl häufig hohe Dosen erforderlich sind, um die Krankheit zu kontrollieren. Die Hautläsionen von PAPA reagierten sowohl auf TNF-Inhibitoren (d. h. Etanercept) als auch auf IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab). Akne kann mit oralem Tetracyclin oder Isotretinoin behandelt werden. Die Behandlung von PG bei PAPA kann eine Herausforderung sein und erfordert hohe Dosen von Immunsuppressiva, die möglicherweise nur eine teilweise Wirksamkeit haben. Colchicin wurde getestet, ist aber nicht wirksam.

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Labortests und -ergebnisse

Entzündungsmarker wie die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), das C-reaktive Protein (CRP) und SAA können während und zwischen den Schüben erhöht sein. Die peripheren weissen Blutkörperchen können bei überwiegend neutrophilen Zellen sowie Ferritin erhöht sein, was ebenfalls ein Marker für eine akute Entzündung sein kann.

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Schwangerschaft

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung liegen nur begrenzte Daten vor. Das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.

SAPHO

Das SAPHO-Syndrom ist eine Abkürzung für Symptome von Synovitis, Akne, Pustulose, Hyperostose und Osteitis und gilt als seltene autoinflammatorische Erkrankung von Knochen, Gelenken und Haut, für die derzeit kein erkennbarer genetischer Zusammenhang besteht. Neutrophile Hautbeteiligungen, die sich in Form von Hautläsionen und chronischer Osteomyelitis (Läsionen und Entzündungen der Knochen) äußern, sind ebenfalls Krankheitsmanifestationen.

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Genetik & Epidemiologie

Die Genetik des SAPHO-Syndroms bleibt unbekannt und ist eine seltene Krankheit, für deren Prävalenz, die auf 1 von 10.000 geschätzt wird, nur begrenzte Daten verfügbar sind. Es könnte stärkere Auswirkungen auf die kaukasische Bevölkerung Europas haben. Allerdings wurden auch in anderen Teilen der Welt Fälle gefunden, die auf eine weltweite Verbreitung schliessen lassen.


Personen im Alter zwischen 30 und 50 Jahren scheinen häufiger betroffen zu sein, mit überwiegend weiblichem Anteil, insbesondere bei Patienten unter 30 Jahren.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Das SAPHO-Syndrom ist durch mehrere Knochen- und Gelenkprobleme gekennzeichnet, die mit Schmerzen, Schwellungen und Druckempfindlichkeit einhergehen und chronisch oder episodisch, rezidivierend, fokal oder multifokal sein können. Zu diesen klinischen Merkmalen gehören Synovitis, Osteitis und Hyperostose. Die Krankheit kann eine Vielzahl von Regionen im Körper betreffen, darunter die vordere Brustwand, das Achsenskelett, das Iliosakralgelenk und die Wirbelsäule sowie mittlere/grosse Gelenke der unteren Extremitäten.


Die Hauterscheinungen umfassen ein Spektrum von Follikelverschlüssen und neutrophilen Dermatosen, einschliesslich schwerer Akne, Hidradenitis suppurativa, palmoplantarer Pustulose und Pyoderma gangraenosum. Die meisten Patienten leiden an palmoplantarer Pustulose und schwerer Akne. Es ist wichtig zu beachten, dass Hauterscheinungen und Skelettanomalien möglicherweise nicht gleichzeitig auftreten und viele Jahre voneinander entfernt sein können.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose des SAPHO-Syndroms kann aufgrund der Vielzahl klinischer Merkmale schwierig sein und sollte bei Patienten mit Knochen- und Gelenkproblemen vermutet werden, insbesondere wenn diese gleichzeitig oder früher mit Hautmanifestationen wie palmoplantarer Pustulose (PPP) und schwerer Akne conglobata/fulminans auftreten , Psoriasis und Hidradenitis suppurativa. Pyoderma gangraenosum ist eine seltenere Manifestation. Dermatologische Manifestationen sind häufig therapieresistent und haben einen tendenziell chronischen und protrahierten Verlauf.


Bei der Diagnose eines SAPHO-Syndroms handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose zum Ausschluss einer infektiösen, bösartigen oder anderen rheumatischen Ätiologie, einschliesslich Arthritis, axialer Spondyloarthritis oder Psoriasis-Arthritis.


Knochenszintigraphie, Röntgenaufnahmen und MRT helfen dabei, Merkmale von SAPHO zu identifizieren. Es wird ausserdem empfohlen, alle paar Jahre eine Beurteilung Ihrer Knochendichte durchführen zu lassen. Eine frühe SAPHO kann schwer von einer Osteomyelitis zu unterscheiden sein, da beide mit lokalen Schmerzen, Empfindlichkeit, Wärme und Schwellung der Knochen und damit verbundenem Fieber einhergehen können.


Bösartige Knochenerkrankungen wie Osteosarkom und metastasierender Krebs sollten in Betracht gezogen werden. Sowohl das Osteosarkom als auch das SAPHO können sich mit lokalisierten Knochenschmerzen und umliegenden Schwellungen und ohne systemische Symptome manifestieren. Im Gegensatz zu SAPHO tritt ein Osteosarkom jedoch typischerweise in einer einzelnen Knochenläsion auf, betrifft häufig die Röhrenknochen und weist deutliche radiologische Merkmale auf. Eine Biopsie kann eine definitive Diagnose stellen.

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Behandlungen

Sapho kann mit verschiedenen Medikamenten behandelt werden. Ziele der Behandlung sind eine Linderung der Schmerzen, eine Verbesserung der Bewegungsfähigkeit und eine Verbesserung der Lebensqualität.

 

Die erste Behandlungslinie bleibt die Gabe von NSAIDs (nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln) nach Bedarf, die bei schmerzhaften Schüben wirksam sind. Im Verlauf der Erkrankung können diese und andere Medikamente aus unbekannten Gründen unzureichend oder unwirksam werden. Wenn NSAR nicht wirksam sind, können andere Medikamente eingesetzt werden:

DMARDs (Methotrexat (MTX), Sulfasalazin, Cyclosporin, Thalidomid)

  • Colchicin

  • Kortikosteroide (Prednison)

  • Bisphosphonate (Pamidronat)

  • Anti-TNT-Biologika (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Certolizumab)

  • IL-1 (Anakinra)

  • IL-6 (Tocilizumab)

  • IL-23 (Ustekinumab)

  • IL-17 (Secukinumab)

  • JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Apremilast, Abatacept, Rituximab)

  • Tripterygium wilfordii Hook F. (chinesisches Kraut)

  • Bei Akne kommt häufig eine gezielte Antibiotikatherapie zum Einsatz

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Labortests und -ergebnisse

Es liegen keine spezifischen Laborbefunde von SAPHO vor. Die folgenden Tests werden jedoch empfohlen:

  • Komplettes Blutbild sowie Leber- und Nierenchemie

  • Entzündungsmarker, einschliesslich C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG).

  • Rheumafaktor und antizyklische citrullinierte Peptidantikörper, die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis häufig positiv sind und je nach klinischem Befund hilfreich sein können, wenn diagnostische Unsicherheit besteht.

  • Ein Test auf humanes Leukozytenantigen (HLA)-B27, der bei Patienten mit Spondyloarthritis häufiger positiv wäre und abhängig von den klinischen Befunden hilfreich sein kann, wenn diagnostische Unsicherheit besteht.

Sarkoidose

Sarcoidosis is the growth of tiny collections of inflammatory cells (granulomas) in different parts of your body – most commonly the lungs, lymph nodes, eyes and skin. It is believed that sarcoidosis results from the body's immune system responding to an unknown substance, most likely something inhaled from the air. There is no cure for sarcoidosis, but most people do very well with little or only minor treatment. In half of the cases, sarcoidosis goes away on its own. In a few cases, however, sarcoidosis may last for years and may cause organ damage.

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Genetics & Epidemiology

The exact cause of sarcoidosis is not yet known. Some people appear to have a genetic predisposition to develop the disease, which may be triggered by bacteria, viruses, dust or chemicals. This triggers an overreaction of your immune system, and immune cells begin to collect in a pattern of inflammation called granulomas. As granulomas build up in an organ, the function of that organ can be affected.

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While anyone can develop sarcoidosis, factors that may increase your risk include:

  • Age and sex – Sarcoidosis often occurs between the ages of 20 and 40, women are slightly more likely to develop the disease

  • Race – African-Americans have a higher incidence of sarcoidosis than do white Americans. Also, sarcoidosis may be more severe and may be more likely to recur and cause lung problems in African-Americans.

  • Family history – If someone in your family has had sarcoidosis, you're more likely to develop the disease

 

For most people, sarcoidosis resolves on its own with no lasting consequences. But sometimes it may cause long-term problems.

  • Lungs – Untreated pulmonary sarcoidosis can lead to permanent scarring in your lungs, making it difficult to breathe.

  • Eyes – Inflammation can affect almost any part of your eye and can eventually cause blindness. Rarely, sarcoidosis also can cause cataracts and glaucoma.

  • Kidneys – Sarcoidosis can affect how your body handles calcium, which can lead to kidney failure.

  • Heart – Granulomas in your heart can cause abnormal heart rhythms and other heart problems. In rare instances, this may lead to death.

  • Nervous system – A few people with sarcoidosis develop problems related to the central nervous system when granulomas form in the brain and spinal cord. Inflammation in the facial nerves, for example, can cause facial paralysis.

 

Symptoms, Flares & Triggers

Signs and symptoms of sarcoidosis vary depending on which organs are affected. Sarcoidosis sometimes develops gradually and produces symptoms that last for years. Other times, symptoms appear suddenly and then disappear just as quickly. Many people with sarcoidosis have no symptoms, so the disease may be discovered only when you have a chest X-ray for another reason.

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General symptoms

For many people, sarcoidosis begins with these symptoms:

  • Fatigue

  • Fever

  • Swollen lymph nodes

  • Weight loss

 

Lung symptoms

Many patients with sarcoidosis experience lung problems, which may include:

  • Persistent dry cough

  • Shortness of breath

  • Wheezing

  • Chest pain

 

Skin symptoms

​Some people who have sarcoidosis develop skin problems, which may include:

  • A rash of red or reddish-purple bumps, usually located on the shins or ankles, which may be warm and tender to the touch

  • Disfiguring sores (lesions) on the nose, cheeks and ears

  • Areas of skin that are darker or lighter in colour Growths under the skin (nodules), particularly around scars or tattoos

 

Eye symptoms

Sarcoidosis can affect the eyes without causing any symptoms, so it's important to have your eyes checked. In case eye symptoms occur, these may include:

  • Blurred vision

  • Eye pain Severe redness

  • Sensitivity to light

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Diagnosis & Diagnostic Criteria

Sarcoidosis can be difficult to diagnose because the disease produces few signs and symptoms in its early stages. When symptoms do occur, they may mimic those of other disorders. Your doctor will likely start with a physical exam, including a close examination of any skin lesions you have. He or she will also listen carefully to your heart and lungs and check your lymph nodes for swelling.

 

Diagnostic tests can help exclude other disorders and determine what body systems may be affected by sarcoidosis.

 

The following tests may be recommended:

  • Chest X-ray to check for lung damage or enlarged lymph nodes

  • Computerized tomography (CT scan) if complications are suspected

  • Positron emission tomography (PET) scan or magnetic resonance imaging (MRI) if sarcoidosis seems to be affecting your heart or central nervous system

  • Blood tests to assess your overall health and how well your kidneys and liver are functioning

  • Lung (pulmonary) function tests to measure lung volume and how much oxygen your lungs deliver to your blood

  • Eye exam to check for vision problems that may be caused by sarcoidosis

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Treatments

There's no cure for sarcoidosis, but in half of cases it goes away on its own. You may not even need treatment if you don't have significant signs and symptoms of the condition, but you should be monitored with regular chest X-rays and exams of the eyes, skin and any other organ involved.

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Laboratory Tests & Finding

Your doctor may order a small sample of tissue (biopsy) be taken from a part of your body believed to be affected by sarcoidosis to look for the granulomas commonly seen with the condition. Biopsies can most easily be taken from your skin if you have skin lesions. Biopsies can also be taken from the lungs and lymph nodes if needed.

PLAID

Die STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) ist eine autoinflammatorische Interferonopathie-Erkrankung vom Typ I, die abnormale Entzündungen im gesamten Körper verursacht, insbesondere in der Haut, den Blutgefässen, der Lunge und den Gelenken. Es gibt mehrere genetische Wege innerhalb von STING1, die eine Vielzahl von Symptomen verursachen, die sich bei jedem Patienten unterschiedlich auswirken können.

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Genetik & Epidemiologie

SAVI wird durch Gain-of-Function-Mutationen in TMEM173 verursacht. Dieses Gen liefert Anweisungen für die Produktion eines Proteins namens STING, das an der Produktion von Beta-Interferon beteiligt ist. Diese Krankheit wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass eine einzelne Kopie des Gens pathogen sein kann. Die Prävalenz ist unbekannt, in der medizinischen Fachliteratur sind bis heute mehr als 70 Fälle bekannt.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Die Anzeichen und Symptome von SAVI beginnen in den ersten Lebensmonaten und äussern sich typischerweise in Fieber (hohe oder niedrige Temperaturen), Hautausschlag, geschwollene Lymphknoten, periphere akrale Vaskulitis (kleines Gefäss)/Livedo reticularis, Muskelschwäche (Hypotonie) und Muskel-Skelett-Erkrankung Beteiligung (Myositis und Arthritis), Atemprobleme (interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose) und Müdigkeit.


Hautläsionen (neutrophiles Infiltrat) können im Gesicht, an Ohren, Nase, Fingern und Zehen auftreten und unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Zu den Komplikationen können eine Perforation der Nasenscheidewand oder die Amputation von Fingern oder Zehen gehören. Bei einigen Patienten wurde das Einschlagen von Nägeln beschrieben. Es wurden Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung und Gedeihstörungen festgestellt.


Kälteauslöser können Raynaud-Episoden auslösen, bei denen Finger und Zehen als Reaktion auf kalte Temperaturen weiss oder blau werden.

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Diagnose

SAVI wird durch Gentests diagnostiziert, bei denen Varianten im TMEM173-Gen gefunden werden.

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Behandlungen

Behandlungsschemata umfassen Steroide und immunsuppressive Therapien haben gemischte Ergebnisse gezeigt.
JAK-Inhibitoren wie Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib blockieren die Wirkung der antiviralen Moleküle und haben klinische Wirksamkeit gezeigt.

 

Allerdings müssen Infektionen (Gürtelrose, virale Atemwegsinfektionen, Rotavirus enteritidis und Aspergillom in der Lunge) unter der Einnahme dieser Medikamente sorgfältig überwacht werden.

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Labortests und -ergebnisse

Bei SAVI kommt es zu einer Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und des C-reaktiven Proteins (CRP).

Schnitzler-Syndrom

Das Schnitzler-Syndrom ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die meist im Erwachsenenalter auftritt. Die Hauptmerkmale sind chronischer Urtikariaausschlag, wiederkehrendes Fieber, Arthralgie oder Arthritis, monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung (MGUS) und ausgeprägte systemische Entzündung. Die genaue Ursache dieser Erkrankung ist unbekannt; Die meisten Fälle treten jedoch sporadisch bei Patienten auf, bei denen die Erkrankung in der Familie nicht aufgetreten ist.

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Genetik & Epidemiologie

Es gibt kein identifizierbares Gen für das Schnitzler-Syndrom.

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Es wird geschätzt, dass in der Literatur über 300 Fälle gemeldet werden. Die meisten gemeldeten Fälle stammen aus den USA, Frankreich und Deutschland, wobei alle Patienten kaukasischer Herkunft sind. In China und Japan wurden einige Fälle gemeldet, wodurch die betroffene ethnische Bevölkerung zunahm. Das Schnitzler-Syndrom ist bei Männern leicht vorherrschend und das mittlere Erkrankungsalter liegt im mittleren Alter (35 bis 55 Jahre).

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Symptome, Schübe & Auslöser

Das erste klinische Anzeichen ist ein chronischer Urtikariaausschlag. Hautläsionen erscheinen als rosa oder rote Flecken (Bereiche mit Hautverfärbungen) oder leicht erhabene Plaques, die innerhalb von 24 Stunden verschwinden. Läsionen weisen ein neutrophiles Infiltrat auf und können an jedem Körperteil auftreten, eine Beteiligung von Gesicht und Extremitäten ist jedoch selten. Die Häufigkeit und Dauer der Schübe ist unterschiedlich und die Patienten entwickeln intermittierendes Fieber, das über 40 °C (104 °F) ansteigen kann und normalerweise nicht mit Schüttelfrost einhergeht. Häufig gehen mit dem Fieber auch Kopfschmerzen und Müdigkeit einher. Ungefähr 80 % der Patienten leiden unter Knochen- und/oder Gelenkschmerzen, da eine Knochenbeteiligung häufig vorkommt. Patienten können bei bildgebenden Untersuchungen Knochenläsionen und darüber hinaus eine vergrösserte Leber oder Milz aufweisen. Bei 20 % der Patienten wird eine Vaskulitis festgestellt, und einige Patienten haben eine Amyloidose entwickelt.

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Die Schübe dauern in der Regel 12 bis 36 Stunden und beginnen meist mit einem Ausschlag. Fieber kann unabhängig vom Ausschlag auftreten. 

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Häufige Auslöser sind Temperaturschwankungen, Stress und Bewegung.

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Diagnose & Diagnosekriterien

2012 Strassburg-Kriterien zur Diagnose eines Schnitzler-Syndroms

Hauptkriterien:

  • Urtikarielles Exanthem

  • Monoklonale Gammopathie (meist Typ IgM, selten IgG)

 

Nebenkriterien:

  • Rekurrierendes Fieber (> 38 °C) ohne identifizierbare Ursache

  • Knochenaufbauveränderungen festgestellt mittels Magnetresonanztomographie, Knochenszintigraphie oder Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase

  • Läsionale Hautbiopsie zeigt ein neutrophilenreiches Infiltrat

  • Labor mit Leukozytose oder Erhöhung des C‑reaktiven Proteins

 

Eindeutige Diagnose, wenn:

  • zwei Hauptkriterien und mindestens zwei Nebenkriterien bei einer monoklonalen Gammopathie vom Typ IgM

 

Wahrscheinliche Diagnose, wenn:

  • zwei obligatorische Kriterien UND mindestens ein Nebenkriterium bei IgM und zwei Nebenkriterien bei IgG

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Behandlungen

Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und kann eine Vielzahl von Medikamenten umfassen, darunter NSAR, Kortikosteroide, Immunsuppressiva, Interleukin-1-Hemmer, Colchicin, Dapson, Thalidomid, Rituximab und/oder Phototherapie.


Die Interleukin-1-Therapie ist in den meisten Fällen wirksam und die Patienten können eine langfristige Remission erreichen und aufrechterhalten. Patienten, die ähnliche klinische Merkmale aufweisen, aber nicht die diagnostischen Kriterien für das Schnitzler-Syndrom erfüllen, zeigten ebenfalls ein dramatisches Ansprechen auf IL-1-Behandlungen.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests sollten die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), das C-reaktive Protein (CRP), das differenzielle Blutbild, Immunglobuline (insbesondere IgM-, IgG- und IgG-Untergruppen), Serumamyloid A (SAA), Immunfixierung (IFE), Serum und Proteinelektrophorese umfassen (PE), Knochenscans und ggf. Hautausschlagbiopsie.


Zu den typischen Befunden gehört die monoklonale Gammopathie von IgM oder IgG, die in mehr als 90 % der Fälle erhöht ist. In bis zu 50 % der Fälle kommt es zu einer Anämie mit Thrombozytose, ausserdem können tastbare Lymphknoten und eine Leber- oder Milzvergrösserung vorliegen. Die monoklonale IgM-Komponente ist ein charakteristisches Merkmal der Krankheit. Eine entzündliche AA-Amyloidose kann eine schwerwiegende Komplikation sein.

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Pregnancy

Bei Patientinnen mit Schnitzler-Syndrom kommt es selten zu einer Schwangerschaft, da die ersten Symptome im Mittel meist nach dem gebärfähigen Alter auftreten.

PAPA

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung und ist durch tägliches Fieber, lachsfarbenen Ausschlag, Gelenkschmerzen oder Arthritis gekennzeichnet. Es handelt sich um einen Subtyp der häufiger auftretenden juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) und betrifft nur einen kleinen Teil der Kinder. sJIA betrifft Männer und Frauen gleichermassen und kann jederzeit im Kindesalter auftreten, mit einem breiten Ausbruchsgipfel zwischen dem 1. und 5. Lebensjahr.


"Systemisch" bedeutet, dass diese Krankheit den gesamten Körper betreffen kann, und „idiopathisch“ bedeutet, dass unbekannt ist, was die Krankheit verursacht. Bei vielen Patienten handelt es sich um eine lebenslange Erkrankung, die bis ins Erwachsenenalter andauert und ab dem 16. Lebensjahr als „Adult-Onset Still’s Disease“ (AOSD) bezeichnet wird.

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Genetik & Epidemiologie

Die genetische Untersuchung der Ursache der sJIA-Erkrankung ist im Gange. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass genetische Biomarker eine Vielzahl fehlregulierter Signalwege umfassen können, darunter HLA-DRB1*11 (mehrere verwandte Haplotypen), MIF-173, IRF5 und NLRC4. Weitere Ergebnisse haben gezeigt, dass Patienten mit IL1RN-Expression möglicherweise nicht auf die Anakinra-Therapie ansprechen.

 

Systemisch auftretende JIA hat eine geschätzte Inzidenz von 1/166.000 und eine Prävalenz von 1/32.000 in der pädiatrischen Bevölkerung und wird vermutlich durch eine Kombination genetischer und umweltbedingter Faktoren verursacht.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Bei sJIA können die Symptome gleichzeitig auftreten oder über den Tag oder sogar die letzten Wochen verteilt auftreten und sind durch Schübe gekennzeichnet, zu denen Phasen schwerer Entzündung oder Verschlechterung der Symptome gehören, die Tage oder Monate andauern und dann in Remission übergehen können.


Das Fieber tritt immer wieder auf und ist oft hoch, wenn die Temperatur 39,5 °C (103 °F) erreicht. Typischerweise steigt das Fieber abends an und normalisiert sich innerhalb weniger Stunden. Dies ist ein wichtiges Kriterium für die Diagnose von sJIA. Das Fiebermuster kann jedoch von Patient zu Patient unterschiedlich sein und zweimal täglich (morgens und abends) auftreten oder den ganzen Tag über anhalten.


Ausschlag: Ein flacher, blasser oder rosafarbener Ausschlag, abhängig von der Hautfarbe des Kindes, tritt häufig am Rumpf, an den Armen oder Beinen auf und kann sich im Körper bewegen. Der Ausschlag kann juckend sein oder auch nicht, dauert einige Minuten bis einige Stunden und geht häufig mit Fieberspitzen einher.

 

Arthritis: Arthritis ist das zweite und häufigste Anzeichen von sJIA. Die Symptome einer Gelenkschwellung, Schmerzen, Steifheit und Überwärmung verschlimmern sich meist morgens, nach einem Nickerchen oder längerer Ruhe/Immobilität. Es kann fünf oder mehr Gelenke betreffen, oder es betrifft nur eines und betrifft häufig die Knie, Handgelenke und Knöchel. Kinder mit sJIA können auch Arthritis in der Wirbelsäule (im Nackenbereich), im Kiefer und im Hüftgelenk entwickeln.


Nach dem Einsetzen von Fieber und Hautausschlägen können sich im Laufe der Zeit Gelenkprobleme entwickeln. Kleine Kinder sind oft nicht in der Lage, Gelenkschmerzen auszudrücken oder sich darüber zu beschweren, was den Diagnoseprozess erschwert. Es wird empfohlen, das Kind morgens auf Hinken oder die Bevorzugung eines Beins, Inaktivität oder Steifheit zu beobachten.

 

Lungen- und Organprobleme

Bei sJIA kann es zu Entzündungen oder Schwellungen der inneren Organe wie Herz, Leber, Lunge, Milz und Lymphknoten kommen. Anämie ist ebenfalls ein häufiger Befund.


Zu den Lungenerkrankungen, die bei Kindern mit sJIA auftreten, gehören pulmonale arterielle Hypertonie und interstitielle Lungenerkrankung. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie handelt es sich um hohen Blutdruck, der die Arterien in der Lunge und der rechten Herzseite beeinträchtigt. Eine interstitielle Lungenerkrankung liegt vor, wenn Lungengewebe vernarbt und der Sauerstoffgehalt im Blutkreislauf beeinträchtigt wird. Sollten neben blauen Lippen, Nägeln oder Fingern auch Anzeichen von Atembeschwerden wie Kurzatmigkeit auftreten, sollten Eltern umgehend ihren behandelnden Arzt benachrichtigen.

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Hoher Blutdruck (Hypertonie)

Atherosklerose ist die Ansammlung von Plaques (Fetten und anderen Substanzen) an den Arterienwänden, die Bluthochdruck verursachen, wie er bei Kindern mit sJIA auftritt. Dieses Problem ist höchstwahrscheinlich auf die anhaltende Entzündung zurückzuführen oder wird durch den starken Einsatz von Kortikosteroiden verursacht.

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Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS)

MAS ist die schwerwiegendste und lebensbedrohlichste Komplikation der sJIA und betrifft etwa 10 % der Patienten. Es verursacht eine schnelle und massive Entzündungsreaktion, die den Körper überwältigt und zu anhaltendem Fieber, Hepatosplenomegalie, Leberfunktionsstörung, Lymphadenopathie, Enzephalopathie, Purpura und Blutungen führt. Schwer betroffene MAS-Patienten entwickeln häufig ein lebensbedrohliches Multiorganversagen, das zu einer Fehlregulation des Zentralnervensystems, Nierenversagen, Atemnot und einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Problemen wie Hypotonie und Schock führt.


Auslöser von MAS können Virusinfektionen, Medikamentenänderungen oder ein zugrunde liegender Entzündungsprozess sein. Ein Grossteil der MAS-Patienten hat erhöhte Ferritin- und Leberenzyme, Anämie, abnormale Laktasedehydrogenase, häufige Thrombozytopenie und Neutropenie. Triglyceride sind häufig aufgrund der intravaskulären Gerinnung erhöht, was durch erhöhte D-Dimer-Werte nachgewiesen wird. 

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die von der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) entwickelten sJIA-Diagnosekriterien erfordern:

  • hohes Fieber für mindestens zwei Wochen

  • Arthritis (Gelenkschmerzen und -entzündung) in einem oder mehreren Gelenken für mindestens sechs Wochen

  • Nicht juckender makulöser oder makulopapulöser lachsfarbener Ausschlag (normalerweise am Rumpf oder an den Extremitäten lokalisiert, wenn Fieber herrscht)

 

Da es keine spezifischen medizinischen oder genetischen Tests für sJIA gibt, stellt ein Arzt in der Regel eine Diagnose auf der Grundlage der Krankengeschichte (Erinnerung an alle medizinischen Ereignisse und Familiengeschichte), einer körperlichen Untersuchung, klinischen Befunden, Labortests, bildgebenden Scans oder Ultraschalluntersuchungen und möglicherweise Hautbiopsie. Eine Augenuntersuchung zur Beurteilung einer Augenentzündung (Uveitis) kann erforderlich sein.

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Behandlungen

Das übergeordnete Ziel der Behandlung besteht darin, Entzündungen zu reduzieren, was verschiedene Arten von Eingriffen erfordern kann, darunter Medikamente, Physiotherapie und Operationen. Eine Heilung gibt es zwar nicht, eine spontane Remission ist jedoch möglich.


Eine frühzeitige Behandlung ist für eine schnelle Krankheitsbekämpfung unerlässlich. In den letzten Jahren kam es zu einer Revolution bei der Behandlung von sJIA, bei der auch biologische Medikamente zum Einsatz kamen. Der Standardansatz beginnt jedoch typischerweise mit NSAR und Kortikosteroiden.


Sobald die systemischen Symptome von SJIA verschwunden sind, können nichtbiologische, konventionelle krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) allein oder in Kombination mit Biologika zur Fortsetzung der Arthritistherapie eingesetzt werden. Im Gegensatz zu NSAR oder Kortikosteroiden können herkömmliche synthetische DMARDs Gelenkschäden verlangsamen. Das Behandlungsziel besteht darin, Schmerzen zu lindern und die Symptome zu kontrollieren.


Biologische Medikamente, die auf proinflammatorische Zytokine abzielen, wie Anakinra (IL-1α), Canakinumab (IL-1β) und Tocilizumab (IL-6), helfen bei der Behandlung sowohl der systemischen Entzündung als auch der Arthritis und verbessern die Prognose für pädiatrische Patienten erheblich. Diese Medikamente werden durch Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht.


Bei einem Prozentsatz (20 bis 40 %) der sJIA-Patienten kann eine biologische Anti-Zytokin-Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen oder dem Verlust der Wirksamkeit der Medikamente mit der Zeit versagen. Neuere Biologika wie IL-18- und JAK-Inhibitoren, die auf IFNs (Interferonwege) abzielen, scheinen vielversprechende Therapien für sJIA und ihre Komplikationen SJIA-MAS und SJIA-LD zu sein.


Die meisten Kinder erhalten Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzungsmittel und werden zu einer kalziumreichen Ernährung angehalten. Physiotherapie wird wahrscheinlich auch empfohlen, um die Muskelkraft aufzubauen und Schmerzen und Steifheit zu reduzieren.

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Labortests und -ergebnisse

sJIA kann nicht durch Blutuntersuchungen diagnostiziert werden. Allerdings können bestimmte Laborbefunde die Diagnose stützen oder widerlegen. Bei Kindern mit sJIA kommt es häufig vor, dass die folgenden Laborergebnisse vorliegen:

  • extrem erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen (WBC) und Blutplättchen

  • schwere Anämie aufgrund schlechter Eisenaufnahme

  • extrem erhöhte Ferritinwerte

  • erhöhte Entzündungsmarker (BSG und CRP)

  • negative antinukleäre Antikörper (ANA) und Rheumafaktor-Antikörper

Sweet's Syndrom

Sweet’s syndrome, also known as Acute Febrile Neutrophilic Dermatosis, is a rare skin disorder characterized by fever and the appearance of inflamed or blistered skin and mucosal lesions. The etiology of this disease remains unclear, but it may be associated with the dysfunction of the immune system, genetic predisposition, or neoplastic process. The disease also may impact the nervous system in rare cases.

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Genetics & Epidemiology

The cause of Sweet's syndrome remains unknown and may be triggered by an infection (upper respiratory tract or gastrointestinal infection), illness (inflammatory bowel disease, lupus erythematosus or rheumatoid arthritis) or certain medications (NSAIDs, DMARDs, antibiotics, etc.). Occasionally, it may occur with some types of cancer. The average age of onset is 30 to 60 years, but can occur in infants and in the elderly. There is a 4:1 female to male predominance, which may suggest a hormonal origin. The disease may present in any ethnicity and skin type.

 

In a few cases, the disease may be a result of hormonal changes induced by pregnancy or in thyroid gland disorders. Dermatologic manifestations of Sweet’s syndrome may rarely be a sign of blood, breast or bowel cancer.

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Symptoms & Flares

Sweet's syndrome symptoms include high or moderate fevers, painful skin lesions that appear mostly on arms, neck, head & trunk, aching joints and muscles, mouth ulcers, tiredness, lack of energy and malaise, sore red eyes, headache, etc. The disease may also impact the bones, the nervous system, kidneys, intestines, liver, heart, lungs, muscles, and spleen. Involvement of the nervous system referred to as Neuro-Sweet syndrome (NSS), is a rare manifestation that may present with an encephalitic syndrome in addition to the fevers and dermal lesions.

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Sweet’s syndrome’s flares may present with variable symptoms at a time that may arise individually or together over a period of hours or days.

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Diagnosis & Diagnostic Criteria

The diagnosis of Sweet's Syndrome is made based on a combination of clinical symptoms and characteristic physical and pathologic features. Sweet's Syndrome was first described by Robert Sweet in 1964.

 

The exact cause of Sweet's Syndrome isn't known. In some people, it can be triggered by an infection, illness or certain medications. Sweet's Syndrome can also occur with some types of cancer. It is much more common in females between 30–60 years old, although it can also occur in males and in other age groups. It can occur in people of any ethnicity and skin type. In about half of all cases, it manifests following an upper respiratory tract or gastrointestinal infection or a drug reaction from medications such as non-steroidal anti-inflammatory medications. In some patients, it can be a manifestation of another condition such as inflammatory bowel disease, lupus erythematosus or rheumatoid arthritis. In a few cases, it is a result of hormonal changes such as in pregnancy or thyroid gland disorders and more rarely may be a sign of cancer such as blood, breast or bowel cancer.

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Some women develop Sweet's Syndrome during pregnancy. Sweet's Syndrome may result from a sensitivity to medication. Drugs linked to Sweet's Syndrome include azathioprine (Azasan, Imuran), granulocyte colony stimulating factor, certain antibiotics and some nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

 

There is also Neuro-Sweet's disease (NSD), which is a rare variant of Sweet's Syndrome.

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Findings in patients must fulfil both of the major criteria and at least two of the minor criteria to allow a diagnosis of Sweet's Syndrome:

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Major Criteria

  • Abrupt onset of painful erythematous plaques or nodules

  • Predominantly neutrophilic infiltration in the dermis without evidence of leukocytoclastic vasculitis

 

Minor Criteria

  • Preceded by a conspecific respiratory or gastrointestinal tract infection or vaccination OR associated with an underlying hematologic or visceral malignancy, inflammatory disease, or pregnancy

  • Temperature >38 °C

  • Laboratory values during onset: ESR >20 mm/hr, positive C-reactive protein, segmented-nuclear neutrophils and bands >70% in peripheral blood smear, leukocytes >8000/microliter (three out of four of these values are necessary)

  • Excellent response to treatment with systemic steroids (anti-inflammatory glucocorticoids or steroids) or potassium iodide

 

Lab tests required to confirm the diagnosis:

  • Skin biopsy is one of the major criteria for diagnosis, all patients have a neutrophilic infiltrate on skin histology

  • Blood tests, such as high levels of a type of white blood cells called neutrophils, can help to make a diagnosis of Sweet’s syndrome. CBC with differential: Greater than 95% of patients have leukocytosis (>8 x 109/L) and anemia (Hg < 12 g/dL). In almost half of the patients, there is neutrophilia (>70% neutrophils) and thrombocytosis (Plt > 400,000/mm3)

  • Inflammatory markers: Over 95% of patients have an elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) (> 20 mm/hour)

  • Pregnancy test: Pregnancy testing should be performed in all menstruating females to help diagnose or rule out pregnancy-induced Sweet syndrome

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Treatments

Systemic corticosteroids such as prednisone or prednisolone are the first-line therapy for the majority of patients, including patients with known underlying malignancy. There is no standard dosing regimen, although a commonly used dose is 2 mg/kg/day followed by a tapering dose. Tapering needs to be slow as the disease can flare with lower doses of systemic corticosteroids. Other immunosuppressant drugs such as cyclosporine, dapsone, or indomethacin may be prescribed. Alternatives to corticosteroids are: dapsone, potassium iodide and colchicine (Colcrys, Mitigare). Topical treatments including strong steroid creams or ointments may alleviate skin rash or tenderness.

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Laboratory Tests & Findings

Blood tests should include CBC with differential, C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), p-ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody) and c-ANCA panel.

 

Pregnancy

Pregnancy induced Sweet's syndrome is a rare occurrence (2%), with a good prognosis of spontaneous resolution after delivery. The disease does not increase infant morbidity and mortality. There are no recommended treatments for Sweet’s syndrome during pregnancy.

SAVI

TRAPS ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die durch lang anhaltende Fieberepisoden gekennzeichnet ist, die typischerweise etwa zwei bis drei Wochen lang auftreten, aber auch nur wenige Tage oder sogar einige Monate dauern können. Die Häufigkeit der Schübe kann bei jedem Patienten unterschiedlich sein. Die Krankheit beginnt typischerweise im Kindesalter vor dem 4. Lebensjahr. Einige Fälle traten jedoch auch im Jugendalter und sogar im Erwachsenenalter auf. Bei etwa 10 % der Patienten wurde über das Auftreten von TRAPS im Erwachsenenalter (über 30 Jahre) berichtet.


TRAPS können als Folge einer Amyloidose zu Nierenversagen führen. Amyloidose ist die Ansammlung von Proteinen in den Organen. Berichten zufolge betrifft sie etwa 15 bis 20 % der Patienten und ist eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität.

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Genetik & Epidemiologie

TRAPS ist eine autosomal-dominante Erkrankung und wird durch Varianten im TNFRSF1A-Gen verursacht, das den TNFR1-Rezeptor (Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1) kodiert. Die Prävalenz beträgt etwa eins pro Million. Jedes Kind einer Person mit TRAPS hat eine 50-prozentige Chance, die pathogene TNFRSF1A-Variante zu erben. Ungefähr tausend Fälle wurden in mehreren ethnischen Gruppen weltweit gemeldet und sind in der kaukasischen und asiatischen Bevölkerung weitverbreitet.

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Obwohl R92Q als unsichere Signifikanz eingestuft wird, ist es mit den Symptomen von TRAPS verbunden. Klinische Studien haben gezeigt, dass TRAPS-Patienten mit dieser Variante unter wiederkehrenden Entzündungsepisoden leiden, die von einer Behandlung mit IL-1-Inhibitoren profitieren.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Wiederkehrendes Fieber und Bauchschmerzen sind die Hauptmerkmale von TRAPS, wobei Häufigkeit und Intensität patientenspezifisch sind. Zu den charakteristischen Merkmalen eines Anfalls gehören ausserdem wandernde Myalgie, Schwellungen in den Extremitäten und Augenmanifestationen. Wenn ein Ausschlag auftritt, kann die darüber liegende Haut gerötet, empfindlich und schmerzhaft sein. Die damit verbundenen Hautläsionen beginnen meist als winzige Beulen (Makula oder Papeln), die sich ausbreiten und grössere Läsionen (Plaques) bilden.

 

Eine Augenbeteiligung kann sich in Form einer Bindehautentzündung, Schwellung oder Schwellung der Haut um die Augen (periorbitales Ödem) oder Uveitis äussern. Bei den Betroffenen können auch Gelenkschmerzen auftreten; und Entzündungen in verschiedenen Bereichen des Körpers, einschliesslich des Herzmuskels, bestimmter Gelenke, des Rachens oder der Schleimhäute, wie sie im Mund und im Verdauungstrakt vorkommen.

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Weitere Symptome sind:

  • Übelkeit oder Erbrechen

  • Aphthöse Geschwüre

  • Arthritis (Gelenkschmerzen)

  • Brustschmerzen

  • Pleuritis

  • Pharyngitis

  • Schüttelfrost

  • Hodenschmerzen und Leistenbrüche (nur für Männer)

  • Durchfall oder Verstopfung

  • Kopfschmerzen

  • Arthralgie (Gelenkschwellung)

  • Perikarditis

  • Lymphadenitis (zervikale Adenitis)

  • Asthenie/Müdigkeit

  • Odynophagie (Schmerz beim Schlucken)

 

Die Schübe dauern etwa drei Wochen, können aber je nach Schwere der Erkrankung kürzer oder länger sein. Schübe können spontan, in einem Muster oder nach Exposition eines Auslösers auftreten.

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Die Auslöser können je nach Patientenpopulation variieren und können durch emotionalen und körperlichen Stress, körperliche Aktivität/Training, Krankheit/Infektion, Trauma, hormonelle Veränderungen, Menstruation, Müdigkeit, Impfungen usw. verursacht werden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

TRAPS wird auf der Grundlage einer genetischen Untersuchung, einer körperlichen Untersuchung, Laborergebnissen und der Familien-/Krankengeschichte diagnostiziert.

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Behandlungen

Interleukin-1 (IL-1)-Inhibitoren werden zur Kontrolle der Krankheitsaktivität und zur Vorbeugung von SAA-Amyloidose eingesetzt. Der IL-1β-Inhibitor Canakinumab (Ilaris) wird häufig in einer Dosierung von 150 mg alle 4 Wochen verabreicht und kann je nach Wirksamkeit auf bis zu 300 mg alle 4 Wochen erhöht werden. Patienten, die nicht auf dieses Medikament ansprechen, können von der Umstellung auf ein anderes Biologikum profitieren, darunter IL-1 (Kineret/Anakinra), IL-6 (Actemra/Tocilizumab) oder einen TNF-α-Blocker (Enbrel/Etanercept).


Zusatzmedikamente können zusätzlich zu den biologischen Medikamenten die Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und Kortikosteroiden umfassen. Patienten mit Geschwüren im Mund können von der Einnahme von Colchicin profitieren.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Laborparametern sollten ein vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild (CBC), C-reaktives Protein (CRP) und/oder Serumamyloid A (SAA)-Spiegel, Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Urinanalyse mit Proteinurie (hilft bei der Überwachung der Entwicklung einer renalen Amyloidose) gehören. und Marker für Autoimmunität, wie antinukleäre Antikörper, Rheumafaktor und Komplementspiegel.


Während der Schübe zeigen Labortests häufig erhöhte Entzündungsindikatoren: erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Fibrinogen und Serum-Amyloid A (SAA). Die Analyse von Urinproteinen hilft, die Entwicklung einer renalen Amyloidose zu überwachen.

VEXAS

Das VEXAS-Syndrom (Vakuolen, E1-Enzym, X-chromosomal, autoinflammatorisch, somatisch) ist eine monogene autoinflammatorische Erkrankung und ist durch systemische Symptome und die Beteiligung mehrerer Organe gekennzeichnet. Diese Krankheit verursacht entzündliche und hämatologische (Blut-)Erscheinungen.


Das VEXAS-Syndrom betrifft typischerweise ältere Erwachsene, vor allem Männer, wobei sich Anzeichen und Symptome der Erkrankung im Alter zwischen 50 und 70 Jahren entwickeln.

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Genetik & Epidemiologie

Das VEXAS-Syndrom wird durch somatische Mutationen im UBA1-Gen verursacht und später im Leben erworben. Diese Krankheit wird nicht vererbt, sondern erworben und daher nicht an die Kinder der betroffenen Personen weitergegeben. Fortschreitendes Knochenmarkversagen und myeloische Autoinflammation führen zu erheblicher Morbidität und Mortalität. Abhängig von der Schwere der Erkrankung kommen einige Patienten möglicherweise für eine Knochenmarktransplantation infrage.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Bei Patienten mit VEXAS kann es zu einer Vielzahl entzündlicher Symptome kommen, die mehrere Organe betreffen, darunter:

  • Fieber

  • Hautausschläge (Dermatitis)

  • Knorpel im Ohr und in der Nase (Chondritis)

  • Lungenprobleme (Husten und Kurzatmigkeit)

  • Gelenkschwellung (Arthritis)

  • Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

  • Extreme Müdigkeit

  • Reduzierte rote Blutkörperchen

  • Erhöhte Entzündungsmarker

 

Zu den hämatologischen Merkmalen von VEXAS gehören:

  • Anämie

  • Niedrige Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie)

  • Blutgerinnsel

  • Myelodysplastisches Syndrom, Multiples Myelom, monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung (MGUS)

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Diagnose & Diagnosekriterien

Bei älteren männlichen Patienten mit komplexen, sich überschneidenden entzündlichen und hämatologischen Merkmalen sollte an das VEXAS-Syndrom gedacht werden.

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Untersuchungen können Folgendes umfassen:

  • Bluttests (erhöhte Entzündungsmarker, Anämie, Thrombozytopenie und Lymphopenie)

  • Knochenmarkbiopsie

  • Hautbiopsie infiltrierter Hautläsionen

  • Gentests zur Identifizierung der UBA1-Genmutation

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Behandlungen

Derzeit gibt es keine standardisierte Behandlung für VEXAS. Patienten, die von dieser Krankheit betroffen sind, sprechen typischerweise schlecht auf die Behandlung an. Hohe Dosen von Kortikosteroiden bieten den beständigsten Nutzen für die entzündlichen Merkmale dieser Krankheit. Andere DMARDs und Immunsuppressiva sind unwirksam. Colchicin kann den Bedarf an Steroiden verringern.


Da VEXAS mehrere Organe betreffen kann, ist ein multidisziplinäres medizinisches Team erforderlich, insbesondere ein Rheumatologe und ein Hämatologe.


Die Langzeitprognose für Patienten mit VEXAS-Syndrom ist eher schlecht und da die meisten Patienten auf die Behandlung nicht mehr ansprechen, liegt die Sterblichkeitsrate bei 50 %.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests sollten ein vollständiges Blutbild (CBC) mit Differentialblutbild, Ferritin- und Eisenspeicherung, entzündliche Akutphasenreaktanten wie Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA), Blutplättchen und Immunglobuline umfassen (ausschließen). für Monoklonalität) und Serumelektrophoresetest (SEP).

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Häufige Befunde für Vexas-Patienten laut der Vexas Stiftung sind:

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Hämatologische Diagnosen:

  • Myelodysplastisches Syndrom (49 %)

  • Multiples Myelom/monoklonale Gammopathie unbekannter Ursache (11 %)

  • Zytopenie(n) unbekannter Ursache

  • Makrozytäre Anämie (MCV > 100 fL)

  • Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 200 K/μL)

  • Venöse und arterielle Thrombose (Blutgerinnsel)

 

Entzündungsdiagnosen:

  • Rezidivierende Polychondritis (49 %)

  • Neutrophile Dermatose/kutane Vaskulitis (82 %)

  • Sweet-Syndrom

  • Riesenzellarteriitis

  • Polyarteriitis nodosa

sJIA

Das Yao-Syndrom (früher NOD2-assoziierte autoinflammatorische Erkrankung genannt) ist eine multiorganische polygene systemische autoinflammatorische periodische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden von Fieber, Dermatitis, Arthralgien, Schwellung des distalen Beins, gastrointestinalen Beschwerden, Sicca-ähnlichen Symptomen und Schwellung der Augenlider gekennzeichnet ist. Als systemische Erkrankung betrifft das Yao-Syndrom selten die festen inneren Organe, kann jedoch durch ein chronisches Schmerzsyndrom und sogar eine Behinderung kompliziert sein.

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Genetik & Epidemiologie

Das Yao-Syndrom ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die mit NOD2-Genmutationen einhergeht. Es ist genetisch mit bestimmten NOD2-Sequenzvarianten verbunden, unterscheidet sich jedoch vom Blau-Syndrom.


Das Yao-Syndrom hat eine geschätzte Prävalenz von 1 von 100.000 Patienten weltweit, wobei die meisten Fälle in Amerika, Europa und Asien gemeldet werden. Studien deuten darauf hin, dass es zwar selten, aber möglicherweise häufiger bei Erwachsenen auftritt. Aufgrund begrenzter Forschungsergebnisse ist nicht bekannt, wie viele Fälle von Yao-Syndrom es weltweit gibt, und es scheint, dass Frauen häufiger davon betroffen sind als Männer.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Die häufigsten Symptome sind:

  • Hautausschlag

  • Arthritis

  • Fieber

  • Bauchschmerzen/Durchfall

  • Sicca-ähnliche Symptome

  • Schwellung der unteren Extremitäten

  • Mundgeschwür

  • Brustschmerzen

  • Pleuritis

  • Perikarditis

 

Gelenkschmerzen und arthritisähnliche Entzündungen treten häufig auf, vor allem in den Beinen, ebenso wie Schwellungen an Knöcheln und Füssen. Die Entzündung betrifft auch das Magen-Darm-System und führt bei mehr als der Hälfte der Betroffenen zu Anfällen von Bauchschmerzen, Blähungen und Krämpfen mit Durchfall. Trockene Augen und trockener Mund (beschrieben als „Sicca-ähnliche“ Symptome, was auf Trockenheit hinweist) werden bei etwa der Hälfte der Menschen mit dieser Krankheit berichtet. Weitere mögliche Symptome sind wunde Stellen im Mund, Brustschmerzen und eine Vergrösserung verschiedener Drüsen.


Die meisten Betroffenen entwickeln gerötete, entzündete Bereiche auf der Haut, sogenannte erythematöse Flecken oder Plaques. Diese Rötung tritt am häufigsten im Gesicht, auf der Brust und am Rücken auf, kann aber auch Arme und Beine betreffen. Einzelpersonen können unter verschiedenen Hautausschlägen leiden.


Einige Patienten berichten, dass sich ihre Symptome in neurologischen Problemen und Muskelschwäche manifestieren. Dies wird derzeit untersucht.

 

Die mit dem Yao-Syndrom einhergehenden Fieber- und Entzündungsepisoden sind trotz der Behandlung in der Regel kurz und treten immer wieder auf. In anderen Fällen können die Schübe mehrere Tage andauern und im Abstand von Wochen bis Monaten auftreten.

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Zu den von Patienten häufig genannten Auslösern gehören: kalte und heisse Temperaturen, körperliche Anstrengung, Dehydrierung, chirurgische Eingriffe, Infektionen, Menstruation, Stress, bestimmte Nahrungsmittel, Schlafmangel, Impfungen usw.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Yao syndrome is diagnosed if 2 major criteria, at least one minor criterion, the molecular criterion, and exclusion criteria are fulfilled as shown below.

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Klinische Diagnosekriterien:

Hauptkriterien:

  • Periodisches Vorkommen > zweimal

  • Wiederkehrendes Fieber oder Dermatitis oder beides

 

Nebenkriterien:

  • Oligo- oder Polyarthralgie/entzündliche Arthritis oder Schwellung der distalen Extremitäten

  • Unterleibsschmerzen oder Durchfall oder beides

  • Sicca-ähnliche Symptome

  • Perikarditis oder Pleuritis oder beides

 

Molekulares Kriterium:

  • NOD2 IVS8 + 158 oder R702W oder beides oder andere seltene Varianten

 

Ausschlusskriterien:

  • Antinukleäre Antikörper mit hohem Titer

  • Entzündliche Darmerkrankung

  • Blau-Syndrom

  • Sarkoidose bei Erwachsenen

  • Primäres Sjögren-Syndrom

  • Monogene autoinflammatorische Erkrankungen

 

Das Yao-Syndrom wird meist im Erwachsenenalter diagnostiziert. Es handelt sich um eine lang anhaltende (chronische) Krankheit, deren Episoden über viele Jahre hinweg wiederkehren können.

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Behandlungen

Als Behandlungsmöglichkeiten der ersten Wahl kommen Glukokortikoide oder Sulfasalazin in Betracht. Einige Patienten reagieren möglicherweise auf Dapson und Colchicin. Eine biologische Therapie mit Interleukin IL-1, IL-6 und Tumornekrosefaktor-Alfa-Inhibitoren kann bei einigen Patienten mit refraktärer Erkrankung wirksam sein. Plaquenil und andere Medikamente werden derzeit untersucht.

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Labortests und -ergebnisse

Patienten weisen häufig keine erhöhten Entzündungsmarker auf. Ein vollständiges Blutbild (CBC), ein umfassendes Stoffwechsel-Panel (CMP), Ferritin, Immunglobulin-Panel und Tryptase sind in der Regel Teil einer routinemässigen Blutuntersuchung.

TRAPS

Yao Syndrom